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1、高尿酸血症与心血管疾病,昆山龙灯瑞迪制药有限公司 市场部,2023/10/16,2,痛风的定义,痛风（Gout）是长期嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、慢性结节肿、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。常并发心脑血管疾病而危及生命。,2023/10/16,3,流 行 病 学,在我国，痛风患病率70年代以前较少见80年代逐年上升90年代直线上升,2023/10/16,4,流 行 病 学,痛风发病的先决条件是高尿酸血症。约5-12%的高尿酸血症患者最终发展成为痛风。,2023/10/16,5,痛风的发病机制,痛风关节炎的
2、急性发作主要是由于血尿酸值迅速波动所致，是尿酸钠盐结晶引起的炎症反应：血尿酸突然：尿酸结晶在滑液中沉淀形成针状尿酸盐；血尿酸突然：痛风石表面溶解，并释放出不溶性针状结晶。,2023/10/16,6,痛风的发病机制,尿酸盐微结晶可趋化白细胞，吞噬后释放炎性因子（如IL-1等）和水解酶导致细胞坏死释放出更多的炎性因子引起关节软骨溶解和软组织损伤急性发作,2023/10/16,7,高尿酸血症的定义,高尿酸血症（Hyperuricimia）是指370C时血清中尿酸含量男性超过416mol/L(7.0mg/dl)；女性超过357mol/L(6.0mg/dl)。这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度
3、时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,2023/10/16,8,高尿酸血症患病率变化趋势,（患病率%）,方圻等：中华内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,2023/10/16,9,血清尿酸平均水平的变化趋势,（均数(mg/dl)）,方圻等：中华内科杂志 22：434 杜蕙等：中华风湿病学杂志 1998；2（2）,2023/10/16,10,高尿酸血症与年龄北京地区人群1999年危险因素抽样调查结果（年龄：25-64岁）,患病率（%）,年龄,2023/10/16,11,嘌呤代谢与清除机制,人体内的嘌呤主要以嘌呤核苷酸的形式存在，而 尿酸则是嘌呤核苷酸的分
4、解代谢产物。人体尿酸的来源：外源性：富含嘌呤或核蛋白的食物，占20%。内源性：由体内氨基酸、核苷酸及其它小分 子化合物合成的核酸分解代谢，占80%。,2023/10/16,12,尿酸的排泄,2023/10/16,13,肾脏对尿酸的排泄,2023/10/16,14,痛风、高尿酸血症的高危因素,遗传与肥胖：有家族遗传史及肥胖者疾病：高血压、高血脂、动脉硬化、冠心病、糖尿病药物诱发：维生素B12、胰岛素、青霉素、噻嗪类利尿剂、糖皮质激素、抗痨药、环孢菌素A创伤与手术：外伤、烧伤、外科手术等饮食习惯：饮食无度、酗酒和高嘌呤饮食等,2023/10/16,15,高尿酸血症的并发症与伴发病,并发症 高尿酸肾
5、病、肾结石、急性 肾梗塞及尿毒症伴发病 高脂血症、高血压病、冠心 病、脑梗塞、糖尿病、脂肪 肝等高尿酸血症常与多种疾病伴发，通称代谢综合征。,2023/10/16,16,500名内科住院患者高尿酸血症及其相关因素分析（意大利）,病例情况：,（Metabolism vol 45,12,1996:1557-61）,2023/10/16,17,500名内科住院患者高尿酸血症及其相关因素分析（意大利,临床分析显示，高尿酸血症的发生率为27.6%（男、女性分别为28.8%和26.4%），男、女性差异不显著。,（Metabolism vol 45,12,1996:1557-61）,2023/10/16,1
6、8,血尿酸水平与伴发的疾病（发病率%）,本研究表明，单纯性高尿酸血症较少见，高尿酸血症更常伴发有高血压、高血脂、糖尿病和肥胖等多种疾病，通称 代谢综合征。,（Metabolism vol 45,12,1996:1557-61）,2023/10/16,19,血尿酸水平与伴发的代谢紊乱,（Metabolism vol 45,12,1996:1557-61）,26.8%患者存在高尿酸血症伴发2种代谢紊乱,16.7%的高尿酸血症者伴有多种代谢紊乱（3-4种）。,2023/10/16,20,高尿酸血症与冠心病（CAD）,通过对1017例经血管造影术证实的冠心病患者（26-79岁，平均年龄为6210岁）的
7、随访（中位数为2.2年，最长年限为3.1年）发现：,(Am.J.Cardiol.Vol89,Jan 1,2002),2023/10/16,21,高尿酸血症与冠心病（CAD）,所有患者血尿酸的中位数是357mol/L（上下四分位数为303422mol/L），但是女性的血尿酸水平明显比男性低（333mol/L，266400mol/L vs 363mol/L，315422mol/L，p0.001）。,(Am.J.Cardiol.Vol89,Jan 1,2002),2023/10/16,22,高尿酸血症与冠心病（CAD）,尿酸433mol/L(7.1mg/dl)组比较，死亡率从3.4%上升到17.1%
8、（增加了5倍）,2023/10/16,23,高尿酸血症与冠心病（CAD）,无论男性还是女性，均证实其死亡的危险性随尿酸水平的增加而增加。,(Am.J.Cardiol.Vol89,Jan 1,2002),2023/10/16,24,高尿酸血症与冠心病（CAD）,CAD低风险组（如不吸烟的患者、没有高血压和高血脂家族史的患者）进行尿酸单变量COX回归分析显示：尿酸是独立的死亡预警因素它不一定必须和其它危险因素相联系，如肥胖、高血压、糖尿病、代谢综合症、吸烟、早发性冠心病阳性家族史。,2023/10/16,25,高尿酸血症与冠心病（CAD）,多因素的COX回归分析显示：年龄、冠脉狭窄数50%，高血脂
9、史、血管紧张素转换酶抑制剂和利尿剂服药史、介入治疗史被选择为影响总体死亡率的独立预警因素。在该多变量分析中，尿酸仍然是一个强作用的独立预警因素。,(Am.J.Cardiol.Vol89,Jan 1,2002),2023/10/16,26,高尿酸血症与冠心病（CAD）,本研究表明：尿酸是CAD患者死亡率的独立的、显著阳性相关的预警因素。,(Am.J.Cardiol.Vol89,Jan 1,2002),2023/10/16,27,血尿酸水平与心血管病死亡率（1）,美国第一次全国健康与营养调查（NHANEI，1971-1975）和随访研究（1976-1992）的患者进行交叉对照分析（共5926例，年
10、龄25-74岁）显示：血尿酸水平的升高与心血管疾病死亡率（男性、女性、黑人和白人）均呈阳性相关性。（JAMA2000，283：2404-2410）,2023/10/16,28,血尿酸水平与心血管病死亡率（2）,无论男性或女性，当血尿酸水平升高时，缺血性心脏病的死亡率随之增多。男性血尿酸416mo1/L与333mo1/L与238mo1/L比较，其危险系数为3.00。（JAMA2000，283：2404-2410）,2023/10/16,29,儿童与青年人血尿酸水平与心血管疾病危险因素的关系（1）,3983例儿童和年青的高尿酸血症患者，（年龄5-26岁，分为5-11岁和19-26岁两组）进行对比研
11、究表明：（Lab Clin Med,1991,118:241-9）,2023/10/16,30,儿童与青年人血尿酸水平与心血管疾病危险因素的关系（1）,19-26岁年龄组，男性患者血尿酸水平明显高于女性（6.49mg/dl vs 4.20mg/dl,p0.0001）,（Lab Clin Med,1991,118:241-9）,2023/10/16,31,儿童与青年人血尿酸水平与心血管疾病危险因素的关系（1）,男性比女性更容易患高尿酸血症。有心肌梗塞史的父母，其子女更易患高尿酸血症。,2023/10/16,32,儿童与青年人血尿酸水平与心血管疾病危险因素的关系（2）,患有高尿酸血症的儿童和青年人
12、，其血糖水平、胰岛素、总胆固醇、血浆甘油三酯以及VLDL、LDL和血脂总量的水平均明显高于不伴高尿酸血症患者（P 0.05 0.0001）。,2023/10/16,33,儿童与青年人血尿酸水平与心血管疾病危险因素的关系（3）,2023/10/16,34,儿童与青年人血尿酸水平与心血管疾病危险因素的关系（4）,同时高尿酸血症者的HDL水平也明显降低（P 0.0001）。本研究表明，高尿酸血症是间接的心血管疾病危险因素，其影响开始于儿童期。（Lab Clin Med,1991,118:241-9）,2023/10/16,35,痛风、高尿酸血症的治疗,2023/10/16,36,痛风、高尿酸血症的一
13、般治疗,饮食控制：只须适当控制高嘌呤食物碱化尿液:尿避免外伤，受凉，劳累避免使用影响尿酸排泄的药物,2023/10/16,37,尿酸盐在碱性环境中溶解度增大碱化尿液可使尿酸盐结晶溶解为防治尿酸结石的重要措施 将尿pH维持在6.5-6.89范围最为适宜,碱化尿液,2023/10/16,38,药物治疗,急性痛风：秋水仙碱、NASIDS抗炎药慢性痛风、高尿酸血症：抑制尿酸合成药（别嘌呤醇）促进尿酸排泄药（苯溴马隆、丙磺舒）,2023/10/16,39,抑制尿酸合成药-别嘌呤醇,作用机理,2023/10/16,40,作用机理抑制尿酸在肾小管重吸收，增加尿酸排泄，使血尿酸降低适用于各型高尿酸血症和痛风轻
14、中度肾功能不全，Ccr（肾小球滤过率）20ml/min，BUN（血尿素氮）14.2mmol/L(40mg/dl),促进尿酸排泄药-立加利仙（苯溴马隆）,2023/10/16,41,立加利仙作用部位,立加利仙作用机理,2023/10/16,42,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 病例,A.Masbernard等总结了采用苯溴马隆口服75200mg/天，治疗200例病人（103例痛风，97例高尿酸血症）的10年经验，摘要如下：病例情况：103例痛风患者（男性100例，女性3例0），年龄为2583岁（平均51.9岁）。33%有家族痛风史，27%的患者痛风持续1040年，50%患者持续15年。(
15、S.A.Med.J 59:701,1981),2023/10/16,43,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 病例,39%病例与尿道疾病有关。超过50%的患者合并有高甘油三酯血症、高脂血症、肥胖和糖尿病等相关问题。17%患者合并高血压，6%患者有蛋白尿，12例患者有轻度肾功能不足，9例有肝硬化或脂肪肝,2023/10/16,44,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 剂量,用药剂量：苯溴马隆按常规剂量口服，并随病情发展调整（50-150mg/天）。,2023/10/16,45,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 剂量,如果血尿酸水平低于5mg/dl，可进一步减少剂量。对于继发性非症状
16、性高尿酸血症的严重病例，如果是由于肾病的自然病程导致肾脏损害引起的，用药剂量则应增加。,2023/10/16,46,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 疗效,采用苯溴马隆治疗后，所有患者的血尿酸水平呈现戏剧性的快速下降，而后保持相当稳定。长期用药后血尿酸水平、尿酸排泄和清除率保持平稳状态。,2023/10/16,47,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 疗效,表1.苯溴马隆用药前和长期用药后血尿酸水平、尿酸排泄和清除率的变化,2023/10/16,48,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 疗效,计算痛风患者关节症状发作的“严重度指数”-依据每次发作的程度和持续时间按1-3评分，计算出全年关节症状发作的积分值。结果发现，从治疗的第一个月开始，痛风的明显发作变得少见，关节损害的总人数也明显减少。,2023/10/16,49,苯溴马隆治疗痛风和高尿酸血症10年经验 副作用,表2 苯溴马隆治疗痛风、原发性高尿酸血症和肾功能不足患者前后的肾功能变化。,观察结果表明，苯溴马隆具有良好的耐受性，尤其是肾脏耐受性方面。胃肠功能紊乱发生率为3.5%,
