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1、瘙痒的病理生理与临床,南京医科大学第一附属医院皮肤科 毕志刚,瘙痒的概念,瘙痒不是一种疾病，它是炎症性皮肤病的主要症状，它是病人的主观感觉，因此很难予准确的定义；瘙痒可一般定义为：一种可以引起搔抓愿望的感觉；瘙抓是人们对寄生虫、昆虫和其它剌激物对皮肤剌激的首发防防御反应,瘙痒有点象疼痛，它与疼痛有很多共同的分子和神经生理学机制，目前关于瘙痒的研究多来自于对疼痛的研究；瘙痒又与疼痛不完全一样，它可使病人极端地痛苦，以至可产生自杀的念头；,瘙痒的概念,瘙痒的类型,引起瘙痒的剌激可产生二种不同的反应：自发性瘙痒（Spontaneous Itch）可能由快传导纤维（delta fibers）传导：瘙痒
2、只短暂地局限在受剌激的局部，剌激消失后瘙痒很快消失；痒性皮肤(Itch Skin)可能由慢传导纤维（C fibers）传导：瘙痒弥漫地发生在剌激位点周围较大的区域，且持续时间较长;,瘙痒的神经传导途径,痒的受体：为位于表真皮交界处的游离(无髓鞘)神经未梢（即“初级神经元”，呈网络状分布），瘙痒的神经传导途径：可能与疼痛通过共同神经通路传导；局部的”瘙痒剌激”作用于局部的”痒受体”通过触突的连接将剌激信号传导至来自脊髓后角细胞的次级神经元 外侧脊丘索对侧丘脑皮质产生痒觉；,与瘙痒有关的化学介质,产生瘙痒的剌激与局部的痒受体（游离神经未梢）的联系是一组具生物学活性的化学介质；与瘙痒有关的化学介质可
3、分为：中枢性的化学介质；外周性的化学介质；,与瘙痒有关的化学介质,组胺组胺是一种可以引起皮肤瘙痒的介质；低浓度的组胺作用于表真皮连接处可引起瘙痒；在较深的皮内注射组胺却能引起疼痛；组胺在肥大细胞中合成并贮存在肥大细胞的颗粒中，当受到某种剌激后（免疫性或非免疫性），脱颗粒，释放组胺；,与瘙痒有关的化学介质,各种肽类的内切酶（endopeptidases，又称”内肽酶”）胰酶、木瓜蛋白酶（papain）:剌入皮肤可以在局部引起剧痒的黎豆菜毛（cowage）的花蕊中的主要活性成分，又称黎豆素；这类内肽酶作用于蛋白质后所产生的肽类物质是重要的瘙痒介质,与瘙痒有关的化学介质,各种生物胺类和激酶血液中的复
4、合胺（serotonin）如5羟色胺；血管舒缓肽（bradykinin）；胰激肽（kallidin）；激肽释放酶（kallikrein）；,与瘙痒有关的化学介质,无髓鞘神经纤维受剌激后释放的多肽P物质在猫和鼠的传入神经元支配的皮肤中发现的十一肽，注入人类皮肤可在某些个体通过导致局部组胺的释放引起瘙痒；血管活性肠肽这些多肽本身不至痒，但能加重已有的瘙痒；,与瘙痒有关的化学介质,吗啡 既是中枢性的瘙痒介质，又是外周性的瘙痒介质；小剂量的皮内注射吗啡可以致痒，其致痒作用与前列腺素及肥大细胞脱颗粒无关；硬膜外小剂量注射吗啡可产生节段性的瘙痒，说明它既作用于脊神经根（dorsal root gangli
5、a），也作用于脊髓；用鸦片拮抗剂”纳酪酮”（naloxone）可以缓介胆汁郁积性瘙痒是吗啡作为瘙痒介质的佐证；,与瘙痒有关的化学介质,前列腺素及其相关物质各种炎症性皮肤病常与花生四烯酸的代谢产物有关，其中最重要的是前列腺素、数种单羟脂肪酸（多形核白细胞趋化因子）及白三烯有关；前列腺素E1（PGE1）本身并不引起瘙痒，但可降低皮肤对（可达50）组胺、木瓜蛋白酶所致瘙痒的阈值；单羟脂肪酸（多形核白细胞趋化因子）及白三烯可能会增加其它炎症介质的致痒作用？,瘙痒介质的产生及其作用痒剌激 肥大细胞 角质形成细胞、肥大细胞、白细胞 多肽酶激活 释放组胺 生物合成前列腺素 导致肽类释放 前列腺素 外周鸦片样
6、肽类 痒感受体 中枢神经系统的鸦片样肽类 搔抓反射 痒觉,瘙痒的中心机理,要解释瘙痒必须回答以下几个问题：为什么瘙痒只发生在皮肤，而不是深部的组织？皮肤有其独特的神经机制：皮肤可以非常准确地对有关剌激定位；为什么没有发现瘙痒神经纤维？瘙痒神经纤维可能根本不存在；,瘙痒的中心机理,为什么瘙痒需要C纤维的存在？C纤维有A纤维没有的特殊的性质，它可以放大输入到中枢的剌激；,在疾病状态下的瘙痒,环境和一些局部因素可以极大地影响皮肤对瘙痒剌激的反应中毒性甲状腺炎时，皮肤局部的温度稍有一点升高就可能明显地加重病人的瘙痒；洗澡太多或气候湿度太低诱发的皮肤干燥也可引起瘙痒；,慢性肾病时的瘙痒,瘙痒是血透的肾病
7、病人的常见症状；单用氮质血症不能解释；病人的皮肤常表现为极干燥，但用润肤剂又不能明显减轻病人的瘙痒；透析可能使病人瘙痒暂时缓解，说明有瘙痒介质被清除；血清尿素氮及肌酐水平与瘙痒无相关性；,慢性肾病时的瘙痒,病人皮肤中的肥大细胞密度增加；病人对组胺的致痒胜任作用的敏感度增加；血透继发性的甲旁亢有时可加重病人的瘙痒，切除甲状旁腺后瘙痒可明显减轻；肾病时瘙痒的其它原因：皮肤中的VitA浓度增加；胃肠道释放的某些瘙痒介质；,胆汁郁积引起的瘙痒,与病人血浆中高胆盐水平相关；病人的瘙痒轻重与血浆胆盐浓度并不成正比；研究认为病人的瘙痒可能不是胆盐本身的作用，而是胆盐诱导的其它瘙痒介质的作用，确切的机理尚不清
8、楚；,缺铁性瘙痒,缺铁性瘙痒的发病机理尚不明；缺铁性瘙痒病人皮肤局部未发现有异常；缺铁应是不明原因皮肤瘙痒的考虑因素之一；,内分泌疾病时的瘙痒,皮肤瘙痒应考虑的内分泌疾病有：中毒性甲状腺炎；甲减；糖尿病；女性绝经后；,瘙痒常是恶性肿瘤病人的临床表现,常伴有瘙痒的恶性肿瘤有：何杰金氏病；红血球增多症；蕈样肉芽肿；淋巴瘤；脑肿瘤等；,水瘙痒,有人认为是水源性荨麻疹的一种异型；发病机理不明；发病与所接水的温度无关；皮肤无皮损（风团）可见；约有13的病人有家属史，常见有干皮病的老年人；发作时（或用水做激发试验）病人的血清中及皮肤中的组胺可升高；注意病人有无血液病，如红细胞增生症等,老年性皮肤瘙痒,七十
9、岁以上的老年人至少50有不同程度的皮肤瘙痒；女性病人的瘙痒与绝经后的瘙痒难以鉴别；有瘙痒的老年病人应注意检查有无瘙痒性老年皮肤病如扁平苔藓、湿疹、疥疮、大疱性类天疱疮。还应排除有无与瘙痒有关的内脏疾病如糖尿病、肿瘤等；,瘙痒精神病的一种临床表现,寄生虫恐怖症（parasitophobia）是最典型的病例；诊断要依赖于排除法；,异位性皮炎中的瘙痒,干皮病；皮损局部急性、慢性炎症的变化；苔藓化皮损局部的感觉神经未梢增多；皮损局部的肥大细胞密度增加；,引起瘙痒的其它重要原因,HIV的感染常伴有严重的皮肤瘙痒，应考虑以下病因：疥疮；皮肤真菌感染；重症脂溢性皮炎；可引起瘙痒的全身疾病，如肝、肾功能的异常
10、等；,全身瘙痒所需的有关检查,全面的体格检查是必要的注意外周血象，必要时做骨髓检查；注意大便常规中的寄生虫；注意盆腔和直肠，有时内窥镱是必要的；注意甲状腺功能；注意肝肾功能；瘙痒外皮损活检时不要忘记免疫荧光检查；要仔细问病史特另注意药物过敏史；,瘙痒的治疗原则,区分病人的瘙痒是由皮肤病引起的还是其它内科疾病引起的（即瘙痒是否伴有皮疹）是治疗瘙痒前必须做的第一步；,瘙痒的治疗原则,详细询问病史可能为病因的寻找提供线索；仔细检查全身皮肤（应包括头皮和口腔粘膜）可能会发现与瘙痒有关的特异皮损；老年瘙痒患者有潜在的内因可能性较大；是否影响睡眠是判断瘙痒严重性的好方法；,引起瘙痒的重要病因,伴有皮肤病的
11、瘙痒的治疗,引起瘙痒的皮肤病很多，常见的瘙痒原因有：干皮病（如异位性皮炎）皮损局部的炎症（如各种感染性或非感染性皮炎、湿疹、痒疹等）局部皮肤温度的升高（各种皮炎时）皮损局部有组胺等瘙痒介质的释放（如荨麻疹）,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,针对以上各种病因：避免皮肤升温（不用热水洗澡、少穿衣等）；避免皮肤干燥（减少日晒、避免干燥的环境和润肤剂的应用）；避名接触有剌激的物质（肥皂、去污剂等）；,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,外用药的治疗润肤剂：有保湿作用，表皮失水增加会诱发干皮征使瘙痒加重；润肤剂清凉剂（如1的薄荷注意过敏、酚、等）；5的多虑平霜；艾洛松等外用激素；,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,内服药的治疗抗组胺
12、药的应用；注意应用有抗组胺以外其它瘙痒介质（如前列腺素）的抗组胺药（如氯雷他丁，多虑平等）；鸦片拮抗剂（如纳酪酮）；血液中的复合胺如5羟色胺的拮抗剂（昂旦司琼ondansetron）；,伴有皮肤病的瘙痒的治疗,物理治疗有时对皮肤病的瘙痒也可考虑，包括：UVBPUVA,在抗瘙痒治疗中抗组胺的应用,临床上如何正确选择抗组胺药,根据临床疾病选择用药；用药物化学的知识指导用药；以药效动力学指导合理用药；从抗组胺药的副作用考虑,选择用药；注意禁忌征：注意药物的代谢途径；从药物的相互作用的理论指导合理用药；,用药物化学的知识指导用药,不宜合并使用的几种情况1.一种药和它的衍生物(或光学异构体)氯雷他定+氮
13、他定阿化斯丁(新敏乐)+曲普立定(克敏)氯苯那敏(扑尔敏)+右旋氯苯那敏,氯雷他定赛庚定,用药物化学的知识指导用药,2.基本化学结构相似的抗组胺药氯雷他定+赛庚定氯雷他定+特非那丁(或息斯敏)西替利嗪+羟嗪(或去氯羟嗪)玻丽玛朗+非那更,氯雷他定赛庚定,以药效动力学指导合理用药,机制:H1受体拮抗剂普遍存在的问题:1.适应症不妥,用于非组胺介导的疾病2.H1受体拮抗剂的局限性和期望值过高的矛盾,以药效动力学指导合理用药,评价要点1.H1受体选择性2.除了拮抗H1受体外,可能存在其它机制 膜保护作用:氯雷他定,酮替芬 抑制粘附分子的表达:氯雷他定 抑制嗜酸性粒细胞的趋化:氯雷他定,西替利嗪,用药
14、代动力学的原理指导临床用药,1.起效时间达峰时间 起效时间取决于药物与H1受体的结合速率 维持时间取决于药物与H1受体的解离速率2.药物在肝脏的代谢,代谢酶,代谢产物,代谢物的药理活性及其药代动力学3.药物的排泄,用药代动力学的原理指导临床用药,4.药物的清除半衰期(T1/2 b),用药代动力学的原理指导临床用药,5.研究药物清除半衰期的意义决定投药间隔给药方法药物蓄积药物的相互作用,从抗组胺药的副作用考虑,选择用药,常见的副作用有1、中枢抑制2、抗胆碱作用3、体重增加4、对孕妇的危害性（致畸作用）,抗组胺药的对孕妇的危害性,B类氯雷他定、右氯苯那敏阿扎他定、扑尔敏苯溴那敏、赛庚啶 茶苯海明、
15、苯海拉明赛克利嗪、多西那敏氯马斯丁、曲普利嗪,抗组胺药的对孕妇的危害性,C类：安泰乐、布克利嗪、异丙嗪、氯苯甲嗪、异丁嗪（阿利吗嗪）、苯托沙敏、特非那丁、新安替根、右溴苯那敏,5、心脏毒性,过量服用肝功能不良 血药浓度升高 阻滞心脏钾离子通道药物相互作用(氯雷它定不阻滞K+通道)尖端扭转性室速 QT时间延长 心室复极延缓（TDP）致死性室性心律失常 死亡,抗组胺药的常见副作用,从药物的相互作用的理论指导合理用药,1、某些抗组胺药（阿司米唑、特非那丁）通过药物代谢酶（CYP450 3A4）代谢；2、某些药物如唑类抗真菌药（酮康唑）及大环内酯类抗生素（如红霉素）可抑制上述的CYP450 3A4；3
16、、合并应用后使特非那丁或阿司米唑血药浓度上升；CYP450 3A44、氯雷他定可通过两条途径代谢；CYP450 2D6,从药物的相互作用的理论指导合理用药,5、单纯抑制CYP450 3A4的药物不足以使氯雷他定血药浓度升高；6、但如再同时合并抑制CYP450 2D6如西咪替丁，则氯雷他定血药浓度可升高,从药物的相互作用的理论指导合理用药,研究证明:氯雷它定与红霉素,酮康唑(CYP-450 3A4)及西咪替丁(CYP-450 2D6)联合应用,虽然血药浓度升高，但并未发现心电图QTc间期延长.,氯雷他定的特点,新型、长效，选择性外周H1受体拮抗剂；对肾上腺能受体和乙酰胆碱受体无作用；对不同化学介
17、质有强抑制作用，如对5羟色胺、慢反应物质、白三烯的抑制作用是阿斯咪唑的510倍，阻抑风团作用尤为明显；稳定肥大细胞膜，抑制嗜酸细胞趋化因子；抑制白细胞介素IL8、IL6的产生和白三烯的形成；,氯雷他定的特点,主要的代谢产物去羟甲基乙氧基氯雷他定作用强度是母药的4倍，其清除半衰期为724小时（氯雷他定为811小时）；无嗜睡作用，无心脏毒性；不加强酒精和苯二氮卓类药的作用；与红霉素、咪唑类药物及经P450-3A4酶代谢的其它药物无配伍禁忌；对2岁及早孕的危害性FDA定为B级；,安全性高，病人依从性好；适用于儿童，2岁儿童，体重15kg，每天用5mg；适用于老年人和需要长时间服用抗组胺药物者 氯雷他
18、定在全球已有100亿个治疗日的安全使用经验 氯雷他定是全球销量占首位的抗过敏药,氯雷他定的特点,药物对孕妇危害性分级FDA,A级：在妇女控制对照研究中，未发现药物对妊娠初期、中期和后期的胎儿有危险，对胎儿伤害所可能性极小；B级：在妇女控制对照研究中，未发现药物对妊娠初期、中期和后期的胎儿有危险，对胎儿的伤害证据不足或不能证实；C级：动物实验显示药物能造成胎儿畸形或死亡，但无妇女控制对照研究，使用时必须谨慎权衡药物对胎儿的潜在危险；,药物对孕妇危害性分级FDA,D级：药物对人类胎儿危险的证据确凿，孕妇使用时必须权衡利害，仅在妇女生命危在旦，或患严重疾病非用不可时方可使用；E级：在动物或人类研究中
19、已表明，药物可导致胎儿异常，已怀孕或可能怀孕妇女禁用；,在抗瘙痒治疗中外用激素的应用,外用激素的药理作用,一、用激素的抗炎作用：收缩血管，减少血管通透性；增加吞噬细胞的吞噬能力减少纤维素的形成降低炎症局部的激酶、白三烯、磷酯A；降低成纤维细胞的活性；稳定溶酶体膜；,外用激素的药理作用,二、外用激素的免疫抑制作用：抑制IFN；抑制GMCSF；抑制IL1、2、3；抑制TNF等细胞因子；不抗原抗体复合物；,外用激素的药理作用,三、抑制表皮的增殖,外用激素的药理作用,外用激素的选择根据外用激素抗炎作用的强弱；剂型及所用的基质：好的基质本身具有较强的保湿作用；对复方制剂的认识；副作用,外用激素的选择根据皮损的位置；皮损的性质；瘙痒的程度与范围；病期；采用中效、但其副作用相当于弱效激素、有优良基质的艾洛松是理想的选择；,谢 谢！,
