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1、癌痛现代治疗的评述,UCB制药集团广西 符麟善,目录,有关癌痛的几个新认识2008NCCN癌痛指南要点解读相关镇痛药物的作用靶点重新认识曲马多小结,有关疼痛的几个概念？,伤 害 性 疼 痛,非 伤 害 性 疼 痛,内脏痛,炎性疼痛,神经病理性疼痛,癌痛,癌痛？,混合性疼痛！伤害性疼痛+非伤害性疼痛慢性痛并有急性发作（急性痛）是否就是癌痛的全部？,癌痛,社会,生理,心理,精神,伤害性疼痛（Nociceptive pain）,神经病理性疼痛（Neuropathic pain）,躯体痛Somatic pain肌肉、骨转移,内脏痛Visceral pain,神经压迫,神经伤害,癌痛：Total pai
2、n,癌痛的现代治疗,目标：持续有效地缓解疼痛避免或减少止痛药物的不良反应最大限度地减轻疼痛及治疗给患者带来的心理及精神负担最大限度地提高癌症疼痛患者的生活质量,由美国国家综合癌症网络（NCCN）成人癌痛专家组制定，在很多重要领域具有独树一帜的观点：,疼痛强度必须量化评估必须进行规范化疼痛评估必须每隔一定时间进行疼痛强度再评估必须提供社会心理支持必须向患者提供相关的教育材料,NCCN成人癌痛临床实践指南,l 确定疼痛强度和性质l 参见疼痛强度评分l 要求患者描述疼痛特性（如顿痛、灼烧痛等）l 重度难控疼痛是医学急症，应立即评估,疼痛筛查,如果疼痛存在,若无痛,预期的疼痛事件和治疗过程,在每次后续
3、随访时重新筛查,参见治疗过程相关性疼痛和焦虑,l 全面的疼痛评估为鉴定疼痛病因病理生理学特殊癌症疼痛综合征,全面筛查和评估,与肿瘤急症无关的疼痛,止痛治疗+危急症处理（例如手术、激素、放疗、抗生素）,PAIN-1,未使用阿片类药物的患者,使用阿片类药物的患者,预期疼痛事件和治疗过程,参见未使用阿片类药物患者疼痛的处理,疼痛评分1-3或疼痛评分4-10,参见治疗过程相关性疼痛和焦虑,与肿瘤急症相关的疼痛：骨折或者承重骨骨折先兆脑转移瘤硬膜外转移软脑膜转移与感染有关的疼痛脏器梗阻或内脏穿孔（急腹症）,全面筛查和评估,短效阿片类药物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效,疼痛评分4或出现疼痛急症的临床指征
4、,口服（60分达峰）,由医护人员静脉*注射（15分钟达峰），或患者自控镇痛,未使用阿片类药物,使用阿片类药物,未使用阿片类药物,使用阿片类药物,初始剂量,口服5-15 mg即释硫酸吗啡或等效药物,计算前24小时所需总量计算解救剂量，即前24h总量的10-20%,静滴2-5mg硫酸吗啡或等效药物,计算前24小时所需总量，转换为等效静滴总剂量，并增加10-20%,*皮下注射可以代替静滴，但是皮下注射的起效时间要延长至30分钟,短效阿片类药物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效,(口服)续,60分钟后再评估疗效和副作用,疼痛评分未变或增加,疼痛降至46,疼痛降至03,剂量增加50-100%,重复相同剂量
5、,按需给予当前有效剂量给药2-3小时后再评估以确定有效剂量,如果2-3个用药周期后疗效不佳，考虑静脉滴定或全面疼痛评估,给药60分钟后重新评估,24小时随访计算24小时总量转换为长效药物计算24小时总量的10-20%作为解救剂量,后续剂量,后续治疗,短效阿片类药物治疗中、重度疼痛或加重疼痛的疗效,(静注)续,15分钟后再评估疗效和副作用,疼痛评分未变或增加,疼痛降至46,疼痛降至03,剂量增加50-100%,重复相同剂量,按需给予当前有效剂量给药2-3小时后再评估以确定有效剂量,如果2-3个用药周期后疗效不佳，考虑 改变策略或全面疼痛评估,给药15分钟后重新评估,按需给予当前有效剂量给药2-3
6、小时后再评估以确定有效剂量,后续剂量,后续治疗,疼痛的后续治疗,考虑改为缓释药，必要时进行解救治疗重新评估并调整治疗方案，以最大限度地降低副作用如有指征，使用辅助镇痛药物提供社会心理支持对患者及家属宣教 提供书面治疗计划,重度疼痛7-10,中度疼痛4-6,轻度疼痛1-3,l重新评估阿片类药物滴定l重新评估当前诊断l考虑特殊疼痛综合征问题l考虑专科会诊l重新评估是否需联合止痛用药,l继续阿片类药物滴定l考虑特殊疼痛综合征问题l考虑专科会诊l继续联合止痛用药并滴定,每次随访及需要时对疼痛进行再评估，以满足患者对舒适度和功能需求的期望目标,在24小时内全面再评估,在24-48小时内全面再评估,见继续
7、治疗,未达到患者目标/预期：l 舒适度l功能需求,达到患者目标/预期：l 舒适度l功能需求,数字评分量表 圈定可以表述你有多痛的数字 0.1.2.3.4.5.6.7.8.9.10.无痛 剧痛分类量表：0：无痛 13：轻度痛 46：中度痛 710：重度痛疼痛面容评分量表,疼痛强度评定,全面疼痛评估,疼痛部位疼痛强度静息时 活动时对日常活动的干扰描述或性质躯体疼痛 内脏痛 神经病理性疼痛当前疼痛治疗计划，包括药物和非药物性当前治疗的效果 先前的疼痛治疗,精神社会因素病史疼痛诊断病因 癌症癌症治疗或者操作并发或者非肿瘤疾病病理生理伤害性疼痛神经性疼痛,全面疼痛评估,阿片药物的处方、滴定和维持,一般性
8、用药原则使用恰当的止痛剂量根据前24小时使用阿片类药物的总剂量来计算增加剂量增加剂量（参见短效阿片药物剂量滴定）非阿片类达高限量使用阿片类药难治不良反应且疼痛评分4，考虑阿片减量25%，密切再评估在5个半衰期内达到稳态,一般性用药原则阿片药物轮换计算24h阿片总量等效换算（阿片类药物等效剂量换算表）如果有效止痛，转换量减少25，以减少不同阿片不全交叉耐受24h迅速滴定至有效止痛，若之前治疗无效可用100转换剂量或增加25据每日剂量分次给药,阿片药物的处方、滴定和维持,维持治疗的原则持续性疼痛，按时给予镇痛药，并处方短效药物治疗爆发痛当24h阿片药镇痛剂量稳定后，考虑从短效阿片类药物转换为控缓释
9、阿片类药物，以控制慢性持续性疼痛对于无法通过缓释阿片类药物缓解的疼痛，包括爆发痛或急性加重的疼痛、与活动或体位相关的疼痛、或在给药间期末出现的疼痛，给予解救剂量的短效阿片类药物进行解救治疗,阿片药物的处方、滴定和维持,不同阿片药物的口服和肠外阿片药物等效剂量换算表,阿片药物的处方、滴定和维持,肾衰患者避免使用吗啡，其代谢产物吗啡-6-葡萄糖醛酸苷会在肾脏积聚,阿片类药物不良反应的处理,患者逐渐出现耐受，便秘除外。如果副作用持续存在，考虑阿片类药物更替*必须进行多系统的评估在癌症治疗中很少单独处理疼痛，需要根据原因来评估症状,便 秘,预防措施预防性用药刺激性泻剂+大便软化剂（比如番泻叶，每天早晨
10、2片；最多每天8-12片）阿片类药物剂量增加，缓泻剂剂量需增加增加液体摄入添加膳食纤维如果可以，适当锻炼身体 如果出现便秘或便秘持续存在可进行相应处理,恶 心,预防性措施在处方阿片类药物的同时给予止吐药若恶心加重评估是否存在其他病因按需使用丙氯拉嗪、硫乙哌丙嗪、氟哌啶醇或甲氧氯普胺如果prn给药无好转，应按时给予止吐药1周，然后改为prn考虑使用 5-羟色胺拮抗剂（如，格拉司琼或多拉司琼）如果恶心持续超过1周，或更换几种药物并采取措施后，恶心仍存在，可进行相应处理,呼吸抑制,需谨慎使用解救药物。如需要解救半衰期长的药物，比如美沙酮，考虑输注纳洛酮 如果出现呼吸异常或急性意识障碍，考虑给予纳洛酮
11、,过度镇静,若发生镇静并持续1周以上评估其他病因若低剂量可镇痛，则减少阿片剂量更换阿片药物考虑使用非阿片镇痛药减少每次给药剂量，增加给药频率，以降低峰浓度考虑使用咖啡因、哌醋甲酯、莫达非尼 使用中枢神经刺激剂用于过度镇静时，减少早晨和午后的用药，以避免在夜间出现失眠,其他不良反应,瘙痒谵妄运动及认知损伤,疼痛的传导通路和下行抑制系统,脊髓,延髓,中脑,大脑皮层,丘脑,下丘脑,中心灰白质,中缝核,巨大细胞网状核,后角,感觉神经,药物作用靶点,脊髓背角,周围神经,脑,Na+,利多卡因贴剂、恩纳加巴喷丁、普加巴林卡马西平、奥卡西平本妥英钠、美西律拉莫三嗪,VR1,辣椒素,加巴喷丁普加巴林奥卡西平,氯
12、胺酮右美沙芬托吡酯美散酮,Ca 2+通道拮抗剂,NMDA 拮抗剂,去甲肾上腺素5-羟色胺内源性阿片,TCAs：阿米替林）SNRIs：文拉法辛、度洛西汀 NaSSA：瑞美隆曲马多：阿片类：羟可酮,巴氯芬 可乐定苯甲二氮卓类,2受体,GABA,可乐定酚苄明胍乙啶,交感神经,重新认识曲马多（舒敏）,由(+)和(-)对映体组成的消旋混合物。(+)对映体及其代谢产物M1与受体亲和力低（吗啡的16000），与受体或者受体没有亲和力(+)对映体抑制5羟色胺摄取和直接释放5羟色胺，(-)对映体抑制去甲肾上腺素的摄取和通过自主受体活化增加其释放。,重新认识曲马多（舒敏）,与阿片受体结合,抑制神经递质的再摄取,轴
13、突,突触,树突,轴突,细胞体,曲马多,曲马多,弱阿片+SNRIs=曲马多？为作用机制特殊的中枢镇痛药（单列）镇痛作用为吗啡的1/10其他的作用机制抑制脊髓NOS活性，减少NO含量抑制脊髓背角突触体素和胶质纤维酸性蛋白的表达 脊髓c-fos蛋白的抑制作用 对神经病理性疼痛的疗效阿片类药物,重新认识曲马多（舒敏）,重新认识曲马多,舒敏不同于：,传统阿片类药物：呼吸系统作用便秘镇静耐受性依赖性,外周镇痛药：前列腺素作用-消化道溃疡-肾毒性-药限效应肝毒性,曲马多治疗癌痛，拥有更多的亮点,通常看来，曲马多是癌痛治疗第二阶梯用药中的一种然而，曲马多并非只是一种弱阿片类药物多重途径对抗疼痛，镇痛效应协同通
14、过增强单胺能抑制通路，对抗疼痛的中枢敏化是一种独立类型的镇痛药物对于癌痛的治疗，曲马多尚有着更多的亮点癌痛晚期的神经病理性疼痛优化强阿片药物的治疗方案肿瘤镇痛的剂量选择免疫功能的调节或改善,曲马多与癌性神经病理性疼痛,癌痛神经病理性疼痛肿瘤浸润，化疗相关15-36%，更多见于晚期癌痛患者单纯神经病理性疼痛很少曲马多具备抑制5HT和NA再摄取的作用神经病理性疼痛的重要机制环节同时，是阿片受体激动剂控制同时存在的非神经病理性疼痛双重机制协同镇痛，副作用不叠加,Pain 1999;79:1520Euro J Cancer 2008;44:1091-6,曲马多 治疗神经痛的系统综述,目的系统回顾相关随
15、机对照研究，来评价曲马多治疗神经病理性疼痛的疗效数据来源Cochrane Neuromuscular Disease Group Trials Register(June 2005)MEDLINE(January 1966 to June 2005)EMBASE(January 1980 to June 2005)LILACS(January 1982 to June 2005)同时检索入选研究的参考文献筛选条件随机对照试验/半随机对照试验研究曲马多用于神经病理性疼痛的治疗安慰剂对照，或其他镇痛药对照，或以无治疗作为对照性别及年龄无特殊要求,Cochrane Database of Syste
16、matic Reviews 2006,Issue 3.,曲马多 癌痛治疗的剂量选择,低剂量曲马多(250mg/d)联合非阿片类药物治疗无效者给予高剂量曲马多(超过300mg/d)或低剂量吗啡(低于60mg/d)曲马多组，810例总计23,497个治疗日剂量428101mg/d(300-600mg/d)吗啡组，848例总计24,695个治疗日剂量4213 mg/d(10-60 mg/d)联合或合并用药联合非阿片类药物，两组情况相同止吐药、泻药、安定药、激素吗啡组应用明显多于曲马多组,J Pain Symptom Manage.1999 Sep;18(3):174-9.,曲马多 癌痛治疗的剂量选择
17、,两组癌痛患者疼痛程度相似，镇痛满意度相似，p=ns,J Pain Symptom Manage.1999 Sep;18(3):174-9.,吗啡组不良反应更多，便秘、神经心理症状、瘙痒曲马多300-600mg/d，有效控制癌痛，且耐受性更好,NRS 0-100曲马多组27(95%CI 26-29)吗啡组26(95%CI 24-27),曲马多，优化强阿片药物的使用,随机化开始式研究，评价曲马多+芬太尼TTS方案治疗晚期癌痛70例，VAS 3，随机分组，平均治疗7476.5天T组，芬太尼TTS，需加量前给予曲马多；F组，常规芬太尼TTS联合曲马多，平均每日200mg(141.1151.9)，镇痛
18、效果相同,同时，芬太尼用量及加量次数明显减少两组均出现严重恶心呕吐，T组6例、F组3例，药物治疗后缓解,Pain Practice 2007;7:30712,曲马多治疗癌痛优化强阿片药物使用,联合用药有助于:减少强阿片药物的增量减少强阿片药物的剂量减少出现过量给药风险增加治疗方案的灵活性,曲马多对免疫功能的影响,30例子宫恶性肿瘤术后镇痛患者吗啡10mg IM或曲马多100 mg IM两组间镇痛效果相当术前、术后即刻及给药后2小时PHA诱导淋巴细胞增殖术后出现明显抑制吗啡治疗后2小时仍处抑制状态曲马多组，则恢复至术前水平NK细胞活性手术及吗啡治疗无明显影响曲马多组则出现明显增强曲马多对免疫机制
19、可能有增强效应,Anesth Analg.2000 Jun;90(6):1411-4.,曲马多 癌痛治疗的更多亮点,曲马多，在癌痛治疗中有着重要而独特的地位有效缓解中度至重度疼痛安全耐受性更好更少出现镇静、乏力、便秘对相应的易感人群更安全，如老年患者、胃肠道肿瘤患者联合给药，优化强阿片类药物治疗多重机制，有效控制神经病理性疼痛可能对免疫功能存在改善效应,小结,癌痛本质上讲是混合性疼痛，涉及躯体、精神、心理和社会各个层面有关NCCN指南带来的讯息强调疼痛的全面评估初始采取短效阿片类药物快速滴定，剂量稳定后，应换用长效阿片类药物用于控制持续性疼痛。重视不良反应的预防和处理注重癌痛的综合治疗阿片类药物是癌痛尤其是重度癌痛治疗的基石，多靶点联合镇痛是发展趋势。由于曲马多的机制独特，用于癌痛治疗许多新的亮点：联合给药，优化强阿片类药物治疗；多重机制，有效控制神经病理性疼痛；可能对免疫功能存在改善效应。,谢谢,路漫漫其修远兮，吾将上下而求索！,
