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1、第九章 磷酸氯喹的生产工艺原理,主要内容,第一节 概述第二节 合成路线及其选择第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程第五节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程,第一节 概述,理化性质 本品白色结晶粉末，无嗅，味苦；遇日光渐变色。熔点192195.在水中易溶，乙醇、乙醚、氯仿或苯中几乎不溶。用途 主要抗疟药之一，对各种疟原虫红细胞型的裂殖体有抑制作用。副作用 有轻度皮肤瘙痒、胃肠不适、耳鸣、头晕等反应,第二节 合成路线及其选择,逆合成分析哪一条路线比较合适？,亲电试剂和强弱比较：电子云密度低的亲电性较强中的N原子和4-Cl都使C4的电子云密
2、度降低，比的亲电性强,亲核试剂和的强弱比较：电子云密度较高的活泼（-NH2）中是喹啉环上N原子的吸电子效应，降低氨基上N原子的电子云密度；中烃基的给电子效应，增加氨基上N的电子云密度，比的亲核性强综上所述，选用第一条合成路线,一、二氯喹啉的合成路线,副反应，通过增加酯的空间位阻来避免该位点的反应,1.丁酮二酸二乙酯法：总收率28.9%，,工艺过程繁杂，原辅材料较贵，有多量的5-氯异构体生成，分离麻烦,位阻小,2.乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率7578%,分步收率高，无异构体产生，但原料（）难得，使本法应用受到限制,位阻大,3.改进的乙氧基次甲基丙二酸二乙酯法：总收率75%,二.N-(4-氨
3、基戊基）-二乙胺的合成,关键中间体,1.糠醛-氢氧化法,2.糠醛-肟氧化法羟胺价格较贵,3.乙酰乙酸乙酯-二卤乙烷法,4.乙酰乙酸乙酯-二乙胺基乙醇法,第三节 2-氯喹啉的生产工艺原理及其过程,一.原甲酸三乙酯的制备1.工艺原理,2.反应条件及影响因素 配料比：氯仿：乙醇钠=1:3（1）二氯卡宾易和水反应，生成CO、HCOOH、HCl，反应应控制氯仿的含水量（2）卡宾反应为放热反应，控制反应温度5560（3）pH值控制在910，pH10时应补加氯仿；pH6.57.5，达反应终点3.工艺过程（P165）,二.间氯苯胺基甲叉丙二酸二乙酯（脒酯）的制备,1.工艺原理 第一阶段：单分子亲核取代反应（S
4、N1）三氟化硼是路易斯酸，对反应具有催化作用,再一次单分子亲核取代反应（SN1）,第二阶段：单分子消除（E1）,第三阶段：亚胺基亲核加成反应（AN）,2.反应条件及影响因素配料比：原甲酸三乙酯稍微过量5%，保证收率提高；丙二酸二乙酯过量20%，保证反应速率催化剂：以三氟化硼乙醚的催化效果最好（P168，表9-1）含水量：反应的进行水分影响SN1和AN反应温度和时间：3.工艺过程,三.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸乙酯的制备1.工艺原理：加成消除过程,若进攻这个位置，位阻太大，因此生成的副产物较少，几乎分离不出来,副产物,2.反应条件及影响因素反应温度：反应时间：导热介质的用量：3.工艺过程,四
5、.7-氯-4-羟基-3-喹啉甲酸的制备1.工艺原理碱性水解：双分子亲核反应，不可逆,酸性水解：双分子亲核取代反应，可逆质子氢进攻羰基氧，（R）位阻较大，酸性水解不易进行,2.反应条件及影响因素生产中一般采用酸水解，因为碱水解完毕后，需加酸中和才能分离出喹啉酸，劳动强度大，设备较多。酸水解:酸的浓度增大，反应速率增快；但酸的浓度太大，会发生逆反应（酯化反应)，必须控制酸的浓度。3.工艺过程,五.7-氯-4-羟基喹啉的制备1.工艺原理：芳环上的脱羧反应，亲电取代反应羧基附近有强吸电子基时，反应更易于进行,7-氯-4-羟基喹啉的脱羧反应：2.反应条件和影响因素温度：影响脱羧反应的速度传热介质的用量：
6、搅拌3.工艺过程,六.二氯喹啉的制备1.工艺原理：双分子亲核取代反应（SN2),2.反应条件及影响因素 卤化剂的选择：氯化亚砜、五氯化磷、三氯氧磷（液体，加料方便，良好溶剂）投料比：7-氯-4-羟基喹啉：POCl3=1:1.01 溶剂：氯仿，甲苯，苯，石蜡油等 反应温度：95100 水分：水会和三氯氧磷发生作用，并其能是产物分解，应避免水的引入,第四节 N-（4-氨基戊基）-二乙胺的生产工艺原理及其过程,一.-乙酰正丙醇的制备1.工艺原理副反应,2.反应条件合影响因素催化剂：种类及用量酸的用量：通氢速率：反应时间：3.工艺过程,二.5-溴代-2-戊酮的制备,2.反应条件及影响因素投料比：反应速
7、率受-乙酰正丙醇和溴化氢浓度的影响，-乙酰正丙醇：NaBr：浓硫酸=1:1.3:1.76浓硫酸的加入速度反应温度：温度过高，将会发生脱水反应3.工艺过程,三.二乙胺基-2-戊酮的制备1.工艺原理：胺化反应，SN2,2.反应条件和影响因素配料比：5-溴代-2-戊酮：二乙胺 1:2 反应温度：放热反应，严格控制反应温度温度过高导致可能发生的副反应（消除反应）水分的影响：严格控制水分,3.工艺过程4.使用5-氯代2-戊酮代替5-溴代-2-戊酮的条件 氯原子的化学活性不如溴原子，反应速率较慢，需加压或者提高反应温度,四.N-（4-氨基戊基）-二乙胺的制备1.工艺原理,2.反应条件及影响因素催化剂：雷尼
8、镍溶液反应温度3.工艺过程,第四节 磷酸氯喹的生产工艺原理及其过程,一、氯喹的制备1.工艺原理：二氯喹啉与侧链N-（4-氨基戊基）-二乙胺发生SN2反应，需要消耗大量的侧链原料，且得到的产品质量也差；解决方法：添加酚为催化剂，活化二氯喹啉,生成的7-氯-4-苯氧基喹啉盐酸盐的共轭效应（吸电子）比二氯喹啉强，活性也比二氯喹啉大，反应更易进行,2.反应条件及影响因素投料比：二氯喹啉：侧链：酚=1:1.22：1反应温度：水分：水的存在是二氯喹啉水解成4-氯羟基喹啉搅拌：3.工艺过程,二.磷酸氯喹的制备1.工艺原理氯喹与磷酸反应，氯喹分子中有三个氮原子，如何作用？三个N原子的碱性强弱：N1N3N2（为什么？），N1和N3与磷酸反应，磷酸以一元酸的形式存在；N2与磷酸反应较难，需要较多的磷酸，不适合药用,2.反应条件及影响因素氯喹与磷酸的质量比：氯喹：磷酸=1:2产品的重结晶：甲醇，乙醇（7075%)3.工艺过程,
