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1、肺癌脑转移患者分子靶向治疗的疗效及安全性,JXS，男，52岁，PS=0分，吸烟史40包年。无肿瘤家族史主诉：发现右上肺癌两年余，经”泰索帝+顺铂”一线化疗+全颅放疗后PD,2013年10月起感头晕不适，无呕吐MRI 提示多发性脑转移伴水肿,下肢活动障碍诊断：右上肺腺癌伴纵隔淋巴结、脑转移、骨转移2013-11开始贝伐珠单抗500mg d1 q3w+替莫唑胺200mg d1-d4 q4w+培美曲塞800mg d1 q3w,病史简介,16mm,12.7mm,用药前,2014.01.04,2次化疗后,4次化疗后,8.7mm,11.6mm,7.4mm,8mm,治疗后CT评估,贝伐珠单抗共给予6次治疗疗
2、效评估：PR目前症状：头晕、头疼消失，无恶心、呕吐症状，四肢活动正常,疗效评估,主要内容,NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用,肺癌脑转移发生率,脑转移是肺癌常见的转移部位，也是患者致死的主要原因之一。10%的患者就诊时出现；25-40%的患者治疗过程中出现；NSCLC脑转移发生率高到低：腺癌大细胞未分化癌鳞癌,MenLung and bronchus 28%Prostate 11%Colon and rectum8%Pancreas 6%
3、Leukemia 4%WomenLung and bronchus 26%Breast 15%Colon and rectum9%Pancreas7%Ovary6%,1.American Cancer Society.Cancer Facts 45(Suppl.2):S247-S252.,肺癌脑转移的治疗方法概述,手术SRSWBRT化疗EGFR-TKI抗血管生成药物,1.Leibel SA.CNS Tumors.In,Leibel 363(9422):1665-1672.,抗血管生成治疗?,贝伐珠单抗,针对EGFR+的患者，使用EGFR-TKI,治疗方式,？,？,RTOG 9508 数据发表后
4、，2008年Sperduto等综合了RTOG的5项研究，提出了新的预后评分量表（GPA）：分值升高生存状况改善,RTOGGPA评分标准,Sperduto PW,et al.Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2008,70,510514 Sperduto PW,etal.JCO 2012;30:419-425,主要内容,NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用,1997年的一项I期临床研究报道了1例致命性脑出血
5、事件：基于这1例患者的报告并且在缺乏安全性数据的情况下，欧洲药品管理局(EMEA)在2004年的首次药品说明书(MAA)中将脑转移列入贝伐珠单抗的禁忌症范畴,贝伐珠单抗早期脑转移禁忌的由来,肝细胞肝癌(HCC)肺转移患者，29岁在诊断时未发现其出现了脑转移，该患者既往接受过外科切除手术和化疗患者先以3mg/kg的剂量开始使用贝伐珠单抗，在第一周期的第14天时出现了由于颅内出血(ICH)导致的癫痫大发作减压手术显示患者为出血性HCC转移。,疑点：该患者非肺癌脑转移患者 无法判断出血由贝伐珠单抗引起,贝伐珠单抗与脑/CNS转移：临床研究历史,贝伐珠单抗用于脑转移患者：荟萃分析,Besse B,et
6、 al.Clin Cancer Res 2010;16(1):269-278.,贝伐珠单抗未增加脑转移患者,CNS出血率低,Besse B,et al.Clin Cancer Res 2010;16(1):269-278.,CNS转移的肿瘤患者脑出血发生率据历史报道数据约为529%,经治与未经治CNS转移灶的出血率相近,贝伐珠单抗组脑出血的风险未见不成比例的明显增加,脑转移患者接受贝伐珠单抗治疗后脑出血发生率极低(基于13000例各种肿瘤类型患者的安全性数据),脑转移患者可接受贝伐珠单抗为基础的治疗,EMA=欧洲药监局Besse B,et al.Clin Cancer Res 2010;16(
7、1):269-278.,2009年3月25日:欧盟取消了说明书限制,允许未经治疗的脑转移患者接受贝伐珠单抗 20112013年非小细胞肺癌NCCN指南在讨论部分提出:贝伐单抗可以用于CNS转移灶已在治疗的患者,主要内容,NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用,贝伐珠单抗在NSCLC脑转移安全性研究,大部分病人接受了全脑照射治疗大部分病人同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝治疗大部分病人为多发性脑转移灶,主要终点指标：一线或二线病人中有症状的2级以上
8、脑出血发生率次要终点指标：所有病人中AE发生率，一线治疗的OS,*Srivastava G,et al.J TO,2009,4(3):333,PASSPORT 研究,PASSPORT：患者基线情况,80.0%的患者接受了WBRT,多数患者同时应用了类固醇、抗癫痫或抗凝对症治疗,73.1%的患者为多发性脑转移灶,Socinski et al.JCO 2009，27:5255-5261。,PASSPORT研究结论,Socinski et al.JCO 2009,27:5255-5261.,76例患者接受了一线治疗，39例患着接受了二线治疗中位随访时间6.3月，平均使用贝伐珠单抗5个周期无2级脑出血
9、发生26例患者因副反应中止治疗(24.5%)，37例患者因PD中止治疗(34.9%),对于经过治疗的NSCLC脑转移患者贝伐珠单抗联合化疗或者厄洛替尼安全性良好，脑出血发生率低,主要内容,NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用,主要终点：6个月PFS次要终点：ORR、OS主要排除标准：鳞癌、ECOG PS1、咯血史、既往接受过针对无症状脑转移的治疗、既往接受过抗血管生成治疗、适合手术或放射手术治疗,BRAIN：研究设计,Besse,et al
10、.Clin Cancer Res.2015；21:1896-903,BRAIN：基线人口学与疾病特征,Besse B,et al.2012 ESMO Abstract 1299P.,l2008年Sperduto等提出的新预后评分量表（GPA）中，BRAIN人群的分值为0+1+0+0.5=1.5：分值升高生存状况改善,GPA推算可能的中位生存时间为5.5月,Sperduto PW,et al.Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.2008,70,510514 Sperduto PW,etal.JCO 2012;30:419-425,BRAIN：总体疗效远优于GPA
11、预期,Besse,et al.ASCO 2013.,BRAIN：不良事件很低,Besse B,et al.2012 ESMO Abstract 1299P.,BRAIN：研究结论,一线贝伐珠单抗联合卡铂/紫杉醇以及二线贝伐珠单抗联合厄洛替尼治初治无症状脑转移NSCLC患者达到了预先设定的主要终点6个月PFS的标准原发肿瘤、颅内转移与颅外转移部位患者的缓解率相似与历史数据相比，颅内出血发生率低本研究的总体安全性与以往研究结果一致,提示含贝伐珠单抗方案治疗CNS转移患者的安全性可接受,Besse B,et al.2012 ESMO Abstract 1299P.,对于未经治疗的NSCLC无症状脑转
12、移患者贝伐珠单抗联合一线化疗疗效良好，安全性可接受,主要内容,NSCLC脑转移治疗现状抗血管生成药物用于脑转移的研究贝伐珠单抗脑转移使用的历史背景经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？未经过治疗的脑转移能否使用贝伐珠单抗？贝伐珠单抗在脑部其他相关疾病的应用,脑胶质瘤,2009年 基于II期研究AVF3708g，FDA经由加速审批通道（Accelerated Approval）批准贝伐珠单抗治疗复发GBM的适应症,Kreisl TN,et al.J Clin Oncol 2009;27(5):740-745.Chinot 2012 SNO Abst OT-03,贝伐珠单抗用于脑胶质瘤的III期试验 AVAglio研究设计,贝伐珠单抗脑胶质瘤安全性良好，出血发生率低,安全性人群BEV=贝伐珠单抗;GI=胃肠道;Plb=安慰剂;RT=放疗;TMZ=替莫唑胺,Chinot 2012 SNO Abst OT-03,贝伐珠单抗使用无需排除脑转移患者，目前欧盟及FDA均无此禁忌大样本Meta分析显示，贝伐珠单抗用于脑转移患者安全可控，不增加脑出血风险临床研究显示，无论是经过治疗还是未经治疗的脑转移患者使用贝伐珠单抗疗效和安全性良好,贝伐珠单抗用于脑转移患者的总结,感谢聆听！,
