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1、广州医学院神经科学研究所Neuroscience Research Institute,Guangzhou medical college,中枢神经系统发生及发育,Development of Central Nervous System,发育神经生物学,发育神经生物学Development Neurobiology是神经生物学重要组成部分，它的发展不仅为我们认识脑、开发脑提供不可缺少的基础资料，而且为保护脑、为临床治疗及预防脑疾病提供必要的基础知识。,中枢神经系统的发生与分化,神经系统发育基本过程诱导（包括对神经板形成的原发诱导及早期脑脊髓形成的次发诱导），增殖（包括对原发诱导的反应及作为神
2、经系的某些特殊部分的形态发育和生长的开端），神经元及神经胶质的分化（包括结构分化及功能成熟分化），细胞的迁移，,细胞的联系及同类细胞的粘着，神经元间的联系的建立及细胞的程序性死亡，细胞群落的特殊联系的建立，已建立联系的神经功能的发育。这些过程又相互关联，交叉重叠，相互影响，形成神经系统发育分化的复杂性。,神经系统发育过程的特点1.中枢神经系统源自排列紧密、缺少细胞间质的神经上皮。2.在发育过程中，由于细胞相互作用导致细胞及其突起的重新配布。3.发育过程中任一精密的时空整合程序均反映了基因及基因外因素的相互作用。,种系的发生,三个阶段:网状神经系链状神经系管状神经系,神经发生,神经发生的主要过程
3、：神经上皮诱导、增殖、迁移、神经元分化、突触及神经回路形成。,诱导(induction)：指胚胎发育过程中两种细胞群落通过分子间的相互作用使其中一个群落或两个群落发生定向分化的过程。提供或传递诱导分子的细胞是诱导者(inductor)，接受这种分子的细胞或结构称反应者(reactor)。结构发育：神经上皮脑和脊髓构筑神经环路发育或构筑：神经元发生突触形成可塑性(plasticity)：即神经系统发育过程中神经元对神经活动及环境改变所作出的结构和功能上的应答反应。细胞调亡-突触重排及消退等,Introduction,神经板期神经褶期(C)神经管期,脊椎动物神经管的形成:神经管有两个主要的轴线：背
4、腹轴和前后（头尾）轴。前后轴将神经系统分成前脑、中脑、后脑和脊髓，还将这些区域细分为更加特殊的神经结构。在背腹轴上，不同的区域也有不同的神经细胞种类。在有些部位，还有左右轴，即左右两侧分布不同的神经细胞。外周神经系统来源于与神经板相邻的神经脊，后者是外胚层中一群特殊的细胞，从发源地迁移到胚胎多个部位，形成包括外周神经系统在内的多种组织。即脊髓平面的神经系统及其周围组织，背侧在上，腹侧在下。,神经管的形成（The neural tube(NT)formation）脊索中胚层(chorda mesoderm)：中枢神经系统发育的启动。诱导外胚层，形成神经板。神经板增厚，并形成神经沟，神经沟闭合形成
5、神经管（neural canal）神经管是中枢神经系统、松果体、神经垂体及视网膜的起源。,neural plate,neural groove,neural fold,neural tube,neural tube,Cranial neuropore anlage brainanlage spinal cordCaudal neuropore,CNS,The neural tube formation,A sample in human embryo-developing in fourth to fifth week.Showing neural fold，cranial neuropore
6、，somite，caudal neuropore,etc.,三个原始脑泡是脑的原基,基本保持三层结构,边缘层白质套层脊髓灰质管腔中央管,两侧壁套层神经母细胞和成胶质细胞的迅速增生而增厚,神经管顶壁和底壁薄而窄,神经管的尾侧段分化、发育为脊髓,腹侧两基板,背侧两翼板,顶 板,底 板,胚胎第三个月之前，脊髓与脊 柱等长，其下端达脊柱的尾骨；胚三个月后，因脊柱增长快于 脊髓，脊柱便渐超越脊髓向尾 端延伸，脊髓位置相对上移；出生前，脊髓下端与第三腰椎 平齐，仅以终丝与尾骨相连；节段分布的脊神经均在胚胎早 期形成，从相应节段的椎间孔 穿出，脊髓位置上移后，脊髓 颈段以下的脊神经根便斜向尾 侧，至腰、骶、
7、尾段的脊神经 根则在椎管内垂直下行，与终 丝共同组成马尾。,神经嵴(neural crest)的形成在神经管形成的同时，神经嵴细胞从神经外胚层与皮肤外胚层连接处移行出来，部分停留在靠近脊髓处并分段形成脊神经节，部分则广泛移行分布于全身，发育为外周神经系统。,发育异常是指由于各种因素导致的先天畸形。狭义的概念仅指出生时解剖结构畸形。广义的包括出生时各种解剖结构畸形、功能缺陷及代谢、遗传行为的发育异常。据WHO(1966)调查了包括16个国家的25个医学中心的421781次妊娠，发现严重畸形占0.46%，轻度畸形占1.27%，总发生率为1.73%。我国1986-1987年作为国家攻关课题进行了大规
8、模的出生缺陷调查，对全国29个省市自治区的945所医院124万多围产儿进行了监测，发现出生缺陷的总发生率平均为1.301%一些流行病学调查结果显示某些出生类型的缺陷，发生率与地理条件有密切关系。山西省出生缺陷总发生率最高，湖北省最低,中枢神经系统发育异常并不少见,中枢神经系统畸形绝大部分是由于神经管发育缺陷或神经管前后孔未闭引起,占总先天畸形发病率的17.主要是无脑畸形、隐性脊柱裂、脊髓脊膜膨出，脑积水等。此外，脑过小畸形、胼胝体不发育、苯丙酮尿症、精神发育迟滞等均属神经系统的发育异常，但较少见。遗传因素：包括单基因遗传性疾患，多基因遗传性疾患及染色体病；环境因素：包括药物和环境化学物质、微生
9、物感染、电离辐射、母体疾病等因素。此外，营养因素如已知某些维生素缺乏，特别是叶酸缺乏可影响神经管的正常封闭。,导致发育畸形的因素远未完全清楚,Normal Anencephaly spinal bifida,The first step in wiring the nervous system together is the generation of neurons.Neuronal structure develops in three major stages:1.Cell proliferation2.Cell migration 3.Cell differentiation,The
10、genesis of neurons,cell proliferation-Induction during neuronal genesis,背唇可以诱导两栖类动物胚胎形成第二条神经轴：（A）斯佩曼和曼葛得的组织块移植实验。将供体原肠胚早期的背唇移植到宿主胚胎的腹侧以后，宿主会在应该形成腹部表皮的位置，产生包括神经板在内的第二个体轴。(B)神经诱导的分子模型。背唇中胚层细胞分泌的Noggin、Chordin和Follistatin能阻止外胚层中的BMP家族蛋白与其受体结合，从而抑制BMP诱导表皮的产生，使背侧外胚层形成神经板。,原肠胚期早期的两栖类动物胚胎,中胚层细胞能决定神经系统的前后轴,
11、（A）原肠胚期晚期的两栖类动物胚胎的组织结构（前后轴中线水平的切面）；（B）用于解释神经板如何沿着前后轴分化的“双信号”假说。,神经管沿背腹轴的分化,（A）Shh和BMP家族蛋白分别在脊髓腹侧与背侧形成浓度梯度，从而使神经前期细胞在背腹轴不同的位置选择不同的命运。Shh由脊索和底板分泌，而BMP则由表皮（神经管形成之前）或顶板（神经管形成之后）分泌。（B）神经管沿背腹轴分化的分子模型。Shh抑制I型HD蛋白的表达，但激活II型HD蛋白的表达。I型和II型HD蛋白能抑制彼此的表达，但它们在腹侧的不同位置有不同的表达范围，形成HD蛋白编码，从而共同分化神经前期细胞，使后者只能产生某一种神经元。,W
12、here are neuron and glial cell from?,glioblast,Neural tube-MSC,Neural-epithelia,Neuroblast,cell proliferation-To grow or multiply by rapidly producing new cells,cell proliferation-a characteristic of the choreography of cell proliferation,合成DNA时(S期)，其核位于靠近外侧膜处，然后核又回到靠官腔的位置进行有丝分裂(M期)，有丝分裂产生的子细胞又移行至外界
13、膜，再合成DNA并重复其增殖周期。分裂后子细胞(daughter cell)命运(fate)如何决定于很多因素，其中非常重要的因素是基因表达(gene expression)的差异性,而基因表达的调控取决于transcription factors的类型。,Both daughter cells cleaved vertically from the precursor remain in the ventricular zone to divide again and again.This mode of cell division predominates early in develop
14、ment expand the population of neuronal precursor,The both cells cleaved horizontally from the precursor,one migrates away to take up its position in the cortex,where it will never divide again.The other daughter remains in the ventricular zone to undergo more division.This mode predominates later in
15、 development neuronal precursor,cell proliferation-The fate of the newly formed daughter cells,Ventricular zone precursor cells repeated this pattern until all of the neurons of the cortex have been generated.The cleavage have been basically finished on pregnant fifth month in human.,In human,most n
16、eocortical neurons are born between the fifth week and fifth month of gestation(pregnancy),peaking at the astonishing rate of 250,000 new neurons per minute.,Research suggest:the gene expression of the precursor is regulated by its transcription factors(the proteins/upstream molecules).See left figu
17、re.Notch-1“unopposed”by numb,activates the gene expression that the cell to cease division and migrate away from the ventricular zone.,cell proliferation-How does the cleavage plane during cell division determine the cells fate?-The distribution of cell constituents in precursor cells:,Notch介导的信号传导通
18、路细胞之间可以通过对话来选择不同的命运,（A）在果蝇的正常发育过程中，一个形成中的神经前体细胞（深绿色）能阻止邻近的神经外胚层细胞（浅绿色）也选择这一命运，使后者变成表皮细胞（白色）（B）形成中的神经前体细胞通过Delta来激活邻近的细胞中的Notch信号传导通路，从而抑制AS-C和Delta等基因的表达，使邻近的细胞不能成为神经前体细胞（C）Notch活性的改变能影响果蝇神经前体细胞的数量,2.Cell migration,The daughter cells from the precursors that immature neuron are called Neuroblast.A s
19、caffold for the migration provided by the radial glial cells.the first migration neuroblasts away from the ventricular form the cortical plate.,This shows neuroblasts crawling along the thin processes of the radial glia route to the cortical plate,which forms just under the marginal zone,A migrating
20、 cell recorded in tissue culture,A:神经细胞迁移过程中,有领先突起。领先突起有分枝,动态竞争,其中一枝成为主干,带领细胞体的移动,其后,又不断重复分枝竞争,决定细胞移动方向。B:迁移的神经细胞也可以原来领先突起的生长锥消失,在细胞体完全相反的一边长处出新的突起,导致细胞180度转向。,迁移的神经细胞:,A,B,鼠脑SVZ细胞：肌动蛋白丝染绿色微管红色,-Inside-out development of the cortex-the first cells to migrate to cortical plate from VZ that form subpl
21、ate-As these differentiate into neurons become layer VI in the cortical plate.-this process repeats again and again until all layers of the cortex the sublate neurons disappear,较早分化的较大神经元先迁移并形成最内层，依次顺序向外；而较晚分化的较小神经元则通过已形成的层次迁移并形成其外侧新的层次；故不论皮质的什么区域，其最内层总是最早分化，而最外层则最后分化。,哺乳动物大脑新皮层功能区域的形成,（A）在正常发育过程中，胚
22、胎前脑背部中线和头端的成型中心分泌BMP、Wnt和FGF8等因子，使这些蛋白分别沿背腹轴和前后轴形成浓度梯度，进而影响多种转录因子在神经前期细胞中的表达量，最终把大脑新皮层分化成不同的功能区域。（B）受在胚胎前脑后端异位表达的FGF8影响，大脑新皮层能在后端形成第二个运动和躯体感觉皮层。,3.Cell differentiation,The process in which a cell take on the appearance and characteristics of a neuron is known as cell differentiation.Differentiation
23、is the consequence of a specific spatiotemporal pattern of gene expression.Differentiation of the neuroblast into a neuron begins with the appearance of neurites sprouting off the body(all same axon and dendrite at first).The differentiation is programmed well before the neuroblast arrives at its fi
24、nal resting place.The complexity of dendritic tree is not entirely preprogrammed.The fine structure of axons and dendrites also depends on“environmental”factors in the cortex.,3.1 Differentiation of cortical areas,Niss-stained,position of the major vibrissae on the facevibrissae region of S1Barrels
25、in S1,-A somatotopic map of the facial vibrissae on mouse cerebral cortex,在决定神经细胞命运的过程中，细胞之间的相互作用起重要作用。这些相互作用既可以发生于神经细胞与非神经细胞之间，也可以发生于神经细胞之间；这些相互作用既可以通过弥散在环境中的诱导因子，也能通过细胞之间的直接对话。细胞外的因子最终会在细胞内激活一个特异的分裂和分化程序，使神经前体细胞可以在很大程度上不受环境的影响，产生不同的神经细胞。通过对这些机理的进一步的研究，发育神经生物学的最终目标是能够精确地描述：在发育过程中，不同的神经元和胶质细胞如何按准确的数
26、量、在特定的时期、在不同的神经系统部位产生。,2.Axon guidance and guidance cues,Guidance cues:chemoattraction and actins concentrate in forepart of a GC chemorepulsion and actins disappear in forepart of a GC,树突(dendrite)的生长发育树突于轴突长出并延伸至靶区建立联系后才长出来自轴突支配靶区的某些化学信息启动树突的生长通过“修剪”过程处理树突过度生长和分支,神经胶质(neuroglia)的发生神经胶质细胞：神经元发生后才出现
27、神经胶质细胞的发生，且分裂周期较长，发生顺序：星形胶质细胞少突胶质细胞三类神经胶质细胞中的星形细胞(astrocyte)及寡突胶质细胞(oligodendroglia cell)来源于外胚层，前者来自神经管，后者很可能来自神经嵴。第三类即小胶质细胞(microglia cell)，它们在神经组织损伤后有活跃的吞噬能力，很可能是来自中胚层的一种吞噬细胞，但亦有部分作者认为它们亦来自神经外胚层。星形细胞(astrocyte)和寡突胶质细胞(oligodendrocyte)可能从一共同的中间型细胞即成神经胶质细胞(glioblast)分化出来，亦可能分别从其前体细胞分化，一些成神经胶质细胞长出细长的
28、突起分化为星形细胞，这些突起与毛细血管密切联系，故被认为，它们除具有神经胶质的其他功能外，还可能作为中枢神经系统实质中的代谢运输系统而起作用。寡突胶质细胞体形较小，结构亦较简单，在发育较晚期才出现，它们常作为神经元周围的卫星细胞，同时参与中枢神经系统内神经纤维的髓鞘形成，即髓化过程。与成神经细胞及神经元相反，神经胶质细胞在成体亦保持分裂能力。,脑膜的发生脑膜来自生骨节围绕神经管的间充质，称为原始脑（脊）膜(primilite meninx)。到第7周末原始脑膜分为内、外两层，内层名内脑膜(endomeninx)，内含有来自神经嵴的神经细胞，此层后来分化成为软脑（脊）膜及蛛网膜。外层为外脑（脊）
29、膜(ectomeninx)，较为致密，后来发育为硬脑（脊）膜。内脑膜两层间出现许多腔隙，这些腔隙后来融合为大的蛛网膜下腔，腔隙间的间充质及来自神经嵴的神经细胞形成许多连结蛛网膜和软膜的小梁。腔隙间逐渐充满脑脊液。,成熟的神经元联系形式的建立可归纳为个过程,外胚层的细胞由间胚层的信息诱导成为形态无区别的神经前体细胞,前体细胞开始分化为胶质细胞及不成熟神经元,不成熟神经元增殖并由生发层迁延至其靶位置,神经元伸出轴突到达靶区,轴突与其所选择的特定把靶细胞形成突触联系。部分早期建立的突触联系经过选择以建立成熟的神经联系模式,神经嵴的衍化,神经嵴的形成始于第三周。从中脑水平开始，逐渐向头，尾方向进行。刚
30、形成的神经嵴，是一团非常松散的细胞群。随着体节的和神经管的发生而向尾侧伸延，并且沿神经管的背正中线逐渐分为左右两部分，在神经管的两侧按体节成簇排列，呈现分节现象。分节后不久嵴细胞即开始迁移。,脑的发育,三个原始脑泡的发育 早在神经管前孔尚未闭合时，神经管前端便已经开始膨大，当神经管完全闭合，便可以看到头端三个分界明显、稍微膨大部分，分别为前脑泡(forebrain or prosencephalon vesicle)、中脑泡(midbrain or mesencephalon vesicle)、后(菱)脑泡(hindbrain or rhombencephalon vesicle)。,颈曲(c
31、ervical flexure)位于将来脊髓与脑交界处中脑曲(mesencephalic flexure)位于中脑处桥曲(pontine flexure)出现另一个凸向腹侧的，位于菱脑泡处的弯曲。由于桥曲的出现，菱脑的顶壁变薄而侧壁的翼板和基板则向外敞开而构成第四脑室。,菱脑的发育胚胎35天时，由于菱脑泡内腔扩大顶壁变薄，基板与翼板向背外侧展开，菱脑中段内腔扩大最宽，头尾端渐窄而形成菱形的第四脑室，第七周初菱脑底壁增厚，第四脑室外侧部更向两侧扩展。随着桥曲的形成，后脑顶壁的前外侧缘增厚形成菱唇突入脑室成为小脑的原基，末脑发育成延髓。,延髓的发育 延髓翼板内的成神经细胞在第五周向背侧迁移到缘层而
32、形成薄核及楔核，第八周，来自发育中大脑皮质的皮质-脊髓束下行穿过两侧边缘层前部并在延髓末端大部分纤维向外侧交叉到对侧缘层外侧部，形成皮质-脊髓侧束。胚胎5-6周时，随着鳃弓的发育,延髓上部在来自基板的运动核团及来自翼板的感觉核团之间出现管理鳃弓发育产物的特殊内脏传出核团。随着味觉、听觉、位置觉等特殊感受器的发育，在翼板外侧出现特殊内脏传入核团，至此，延髓上部形成七个核团（脑神经核）。,由外而内分别为特殊内脏传入核团(special somatic afferent)，蜗神经核，前庭神经核；一般躯体传入核团(general somatic afferent)，三叉神经脊髓核；特殊内脏传入核团(s
33、pecial viseral afferent)，孤束核上部；一般内脏传入核团(general viseral afferent)，孤束核下部；一般内脏传出核团(general viseral efferent)，迷走神经背核，下泌涎核；特殊内脏传出核(Special Viseral Efferent)，疑核；一般躯体传出核团(general somatic efferent)，舌下神经核.,脑桥的发育 后脑原始中轴部分成为脑桥的被盖部。被盖部的基板和翼板的核团大致上与末脑上部一致。一般躯体传入核团(general somatic afferent)，三叉神经脑桥核及蜗神经核，前庭神经核小部分
34、；特殊内脏传入核团(special viseral afferent)，孤束核头端；一般内脏传入核团(general viseral afferent)，孤束核上部；一般内脏传出核团(general viseral efferent)，迷走神经背核，上泌涎核；特殊内脏传出核(Special Viseral Efferent)，三叉神经运动核，面神经核；一般躯体传出核团(general somatic efferent)，展神经核.,中脑的发育 中脑是三个原始脑泡中变化最小的部分，由于大脑半球及小脑的迅速发育，中脑被覆盖其中。,小脑的发育 后脑翼板外侧部增生形成菱唇-小脑的原基，菱唇在头端逐渐向
35、中线靠拢成为小脑板，至12周小脑板两端膨大成为小脑半球，中线部位成为蚓部。4月时出现明显的沟裂。,间脑的发育 仅来自顶板与翼板，并无基板成分参与。第6周末，由于端脑泡的迅速发育，端脑与发育相对缓慢的间脑已明显区分。间脑两侧壁上的两浅沟将间脑分为上丘脑、丘脑和下丘脑。,端脑的发育 胚胎第五周，端脑泡迅速膨大，顶壁及外侧壁变薄并向两侧延伸而成两大脑半球，其内腔成为侧脑室。内侧壁增厚并发育成基底神经节。连合两侧大脑半球的连合纤维在终板上部越过中线发育成胼胝体。两原始大脑半球后部继续增长向后下而构成枕叶及颞叶，其内腔成为侧脑室后角及下角。,周围神经的发育,一、脊神经的发育二、脑神经的发育（一）躯体传出：滑车、展神经、舌下神经及动眼神经的大部分。（二）鳃弓神经：三叉神经、面神经、舌咽神经及迷走神经（三）特殊感觉：嗅神经、视神经及前庭神经,三、内脏神经的发育（一）交感神经系统（二）副交感神经系统,
