强化降脂在临床实践中的益处.ppt

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1、强化降脂在临床实践中的益处,临床实践中强化降脂的益处：证据何在?,急性冠脉综合症：早治疗，早获益？降低LDL-C和升高HDL-C的重要性降低hs-CRP真的很重要么？强化降脂治疗：安全性和有效性,PTCA术后的临床结果,100,80,60,40,20,0,1,0,3,2,5,4,7,6,9,8,11,10,12,术后年数,Roygrok PN et al.J Am Coll Cardiol.1996;27:1669-1667,无相关事件发生的患者比例（%）,死亡 死亡/心梗 死亡/心梗/CABG 死亡/心梗/CABG/再次PTCA,58岁的男性前壁心肌梗死患者的动脉造影和血管镜影像,在非罪犯段

2、 10-12检出多个“易损”斑块,在非罪犯段 1-7检出多个“易损”斑块,多数ACS患者有多个易损斑块,Reprinted with permission from Asakura M,et al.J Am Coll Cardiol.2001;37:1284-1288.,探测到红色血栓罪犯损伤(#8),炎症与动脉粥样不稳定斑块,Adapted from Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.,稳定型,不稳定型,血管腔,内皮组织,血小板,薄壁纤维帽,厚壁纤维帽,炎性细胞,脂质核,急性冠脉综合症：概览,薄壁帽,炎症反应,剪切力,大脂质核,内皮功能障碍,血

3、管痉挛,血栓,斑块不稳定,破裂,Fuster et al.N Engl J Med.1992;326:242-250.Throux et al.Circulation.1998;97:1195-1206,RRR,瑞典全国AMI术后患者临床结果登记：他汀类的疗效和血运重建,MI后的死亡率,400,300,200,100,死亡率%,5,4,3,2,1,0,无(12,313),仅他汀类治疗*(4,707),14天内血运重建(1,525),14天内血运重建+他汀类治疗*(760),34%(p0.001),46%(p0.001),64%(p0.001),*74%辛伐他汀,Stenestrand U et

4、 al JAMA 2001;285(4):430-436,Stenestrand U et al XXII European Society of Cardiology Annual Congress,Amsterdam August 2000.,(天),0,他汀类停药：增加ACS患者心血管事件风险,Circulation 2002;105:1446-1542.,他汀类停药,未使用他汀类,他汀类继续使用,30天随访期,事件发生率%(死亡和MI率),0,3,18,21,24,27,30,6,9,12,15,事件发生率%,月,普伐他汀40mg(26.3%),阿托伐他汀80mg(22.4%),16%

5、RRR(2年)(p=0.005),30,25,20,15,10,5,0,PROVE-IT主要终点,N Engl J Med 2004;350,16%,A to Z临床试验：设计,比较ACS接受早期辛伐他汀强化治疗(40/80 mg)与延迟辛伐他汀一般治疗(20 mg/安慰剂)的疗效,Aggrastat to Zocor Trial,JAMA 2004;292:1307-16.跟踪研究24个月.主要复合终点:CV死亡+非致命性MI+卒中+ACS复发再次住院.N=4500;在获得他汀类对ACS有良好效果的数据后结束临床试验,事件数=652,ZOCOR 80 mg,ZOCOR 20 mg,ZOCOR

6、 40 mg,安慰剂,在ACS 5天内随机分组,Mo 4,Mo 24,Mo 1,强化治疗,一般治疗,ACS病例N=4497,0稳定12个小时,Aggrastat to Zocor trial JAMA.2004;292:1307-16.,安慰剂/辛伐他汀 20 mg/d,辛伐他汀 40/80 mg/d,20,15,0,5,10,事件发生率(%),4,0,8,12,16,20,24,总体RRR达到11%HR=0.89(0.76-1.04)P=0.14,随机分组后的时间(月),25%RRRP=0.02,A to Z临床试验：主要复合终点,A-Z与PROVE-IT结果的比较(4个月至试验结束时的数据

7、)及其安全性,Circulation 2006;113:1406-1414,强效降低LDL，斑块随之减退,BL,3 mo,15 mo,Jensen et al.,Circulation 110:265-270,2004,%斑块+中膜的变化,LDL-C(mg/dL),IVUS,p0.001,p0.001,n=40 男性40 mg辛伐他汀,辛伐他汀(20和80 mg)能使斑块缩小,LDL-C100 mg/dL,LDL-C100 mg/dL,LDL-C100 mg/dL,LDL-C100 mg/dL,n=19,n=34,n=24,n=11,大动脉,颈动脉,血管壁的面积变化%,Corti et al.

8、,JACC 46:106-12,2005,MRI,风险因子模型:炎症作为成因,炎症标志物作用的2个模型,CVD=心血管疾病.Adapted from Pearson TA et al.Circulation.2003;107:499511,with permission from Lippincott Williams and Wilkins.,风险标志模型:炎症并非成因,传统的风险因子,炎症标志物,动脉粥样硬化,CVD,CVD,传统的风险因子,炎症标志物,炎症标志物,动脉粥样硬化,ACS 30天后，根据hsCRP水平分层，统计的累积死亡率,Circulation.2006;114:281-2

9、88.,A to Z临床试验：hsCRP和2年内的心血管事件,30天后随访(天),累积死亡率%,根据hsCRP/LDL-C的结果：A to Z与PROVE-IT,A to Z试验4个月时根据hsCRP和LDL-C水平统计的累计死亡或MI率,Circulation.2006;114:281-288.,PROVE IT试验30天时根据hsCRP和LDL-C水平统计的累积死亡或MI率,N Engl J Med 2005;352:20-8.,(hsCRP:mg/L;LDL-C:mg/dL),4个月后随访(天),随访(年),动脉粥样硬化脂蛋白与炎症反应：我们能获得什么启示？,高LDL-C水平是形成动脉粥

10、样硬化的一个主要风险因子.1炎症反应在动脉粥样硬化形成过程中的所有阶段都在发挥作用.2,3炎症标志物水平上升表明可能发生了动脉粥样硬化病变.3与已明确的血脂风险因子相比,是否它们能独立预示风险还未明确.A to Z试验中高剂量辛伐他汀治疗，使hsCRP水平在ACS后自然减退的基础上有进一步的下降.,1.Grundy SM et al.Circulation.2004;110:227239.2.Ross R.N Engl J Med.1999;340:115126.3.Hansson GK.N Engl J Med.2005;352:16851695.,脂蛋白与动脉粥样硬化有关15,LDL-C,

11、1.Carmena R,et al.Circulation.2004;109(Suppl III):III-2-III7.2.Grundy SM et al.Circulation.2004;110:227-239.3.Homma Y.J Atheroscler Thromb.2004;11:265-270.4.Botham KM et al.Curr Pharm Des.2005;11:3681-3695.5.Groot PHE et al.Arterioscler Thromb.1991;11:653662.,HDL-C(负相关)Apo B/Non-HDL-CVLDL小而密的LDL颗粒脂蛋

12、白残粒乳糜微粒残体(餐后高脂血症),HDL-C与CHD风险的关系,Castelli WP.Can J Cardiol.1988;4(suppl A):5A10A.,无论LDL-C处于何种水平,HDL-C都与CHD风险呈负相关.,CHD风险,LDL-C,mg/dL,0.0,1.0,2.0,3.0,100,160,220,85,65,45,25,Framingham研究,HDL-C,mg/dL,PROCAMHDL水平与CHD发生率的相关性*,HDL-胆固醇(mg/dL),*6年中每1000例,CHD发生率%,Assmann G,Schulte H,von Eckardstein,Huang Y.A

13、therosclerosis 1996;124(suppl):S11-S20.,受体,受体,受体,运转蛋白,胆固醇 摄入,胆固醇逆向转运,肾上腺,生殖腺,巨噬泡沫细胞,辛伐他汀与阿托伐他汀的疗效比较：HDL-C和Apo A-I,*:p0.05;*:p0.001,Current Medical Research and Opinion Vol.17,No.1,2001,43-50,HDL胆固醇,辛伐他汀阿托伐他汀,辛伐他汀阿托伐他汀,辛伐他汀阿托伐他汀,HDL-C应该作为一个治疗的靶点,目前在对血脂异常的治疗中，特别推荐将LDL-C作为治疗的主要靶点.1在血脂异常的管理中，HDL-C被认为是一个

14、二级靶点.1HDL-C能促进组织中胆固醇的逆向转运，并能转运抗氧化酶以破坏促炎症脂质.有多种药物在临床应用时，显示具有升高HDL-C水平的作用.2 辛伐他汀能使HDL-C水平升高大约6-10%.,1.National Cholesterol Education Program.National Institutes of Health.NIH Publication No.01-3670.May 2001.2.Assmann G et al.Circulation.2004;109(suppl III):III-8III-14.,CV=心血管.,从4S到IDEAL研究,4S：辛伐他汀在CHD和

15、高胆固醇血症患者中的临床疗效,Scandinavian Simvastatin Survival Study Group Lancet 1994;344:1383-1389;Kjekshus J et al Am J Cardiol 1995;76:64C-68C;Data on file,MSD.,50,40,30,20,相对风险(%),10,0,总死亡率,主要冠脉事件,冠脉死亡率,心血管病死亡率,30%p=0.0003,34%p0.00001,42%p=0.00001,35%p0.0001,*标示区域与各部分的统计数据成比例 Heart Protection Study Collabora

16、tive Group Lancet 2002;360:7-22.,HPS辛伐他汀对死亡率的影响,*包括冠脉与非冠脉血运重建 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,患者比例%,0,15,5,10,RR=27%p0.0001,主要冠脉事件,11.8%,8.7%,卒中,5.7%,4.3%,血运重建*,11.7%,9.1%,RR=25%p0.0001,RR=24%p0.0001,HPS主要心血管事件,发生相应事件的患者人数,1212,898,585,444,1205,939,HPS 辛伐他汀对卒中的影响,卒中病

17、因所有卒中缺血 出血原因不明任何主要 心血管事件*,风险下降25%p0.0001风险下降24%p0.0001,*主要心血管事件包括非致死性MI,冠心病死亡,血运重建,和卒中.Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,心脏保护研究(HPS)随着时间的推移改变他汀治疗模式*,*Overall study average compliance:simvastatin 85%;placebo 17%average nonstudy statin use Heart Protection Study Collabor

18、ative Group Lancet 2002;360:7-22.,4%,0,20,40,60,80,100,随访年,他汀治疗病人%,辛伐他汀安慰剂,1,3,5,89%,84%,17%,82%,32%,(n=10,107),(n=9664),(n=9563),(n=7370),(n=7225),(n=10,088),Heart Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:722.,4.8%,5.1%,0,1,2,3,5,4,6,辛伐他汀 40 mg/天(n=496/10,269),安慰剂(n=520/10,267),患者比例%,心脏

19、保护研究(HPS)因任何不良事件而退出的比例,参数 辛伐他汀 40 mg 安慰剂(n=10,269)(n=10,267)ALT上升2x4x ULN 139(1.35%)131(1.28%)4x ULN 43(0.42%)32(0.31%)CK上升4x10 x ULN 19(0.19%)13(0.13%)10 x ULN 11(0.11%)6(0.06%)肌病(肌肉症状+CK 10 x ULN)未有横纹肌溶解(CK 40 x ULN)5(0.05%)1(0.01%)横纹肌溶解(CK 40 x ULN)5(0.05%)3(0.03%),ALT=丙氨酸转氨酶;CK=肌酸激酶;ULN=正常值上限.He

20、art Protection Study Collaborative Group.Lancet.2002;360:722.,心脏保护研究(HPS)安全性监测,治疗组中LDL-C的变化,P,0.001,Baseline,4.0,3.5,3.0,2.5,2.0,1.5,Mean LDL-C(mmol/L),40,60,80,100,120,140,160,研究随访（月）,平均LDL-C(mg/dL),阿托伐他汀,10 mg(n=5006),阿托伐他汀,80 mg(n=4995),双盲期间平均血脂水平，mg/dl(mmol/L),LDL-C,胆固醇总浓度,甘油三酯,HDL-C,10 mg,101(2

21、.6),178(4.6),156(1.8),47(1.2),80 mg,77(2.0),150(3.9),132(1.5),47(1.2),126(2.5),101(2.0),7(0.1),3(0.1),155(3.1),127(2.5),8(0.2),2(0.0),心血管事件,CHD死亡,卒中死亡,出血性卒中死亡,284(5.7),282(5.6),总体死亡率,患者数量(%),127(2.5),75(1.5),9(0.2),43(0.9),阿托伐他汀 10mg,(n=5006),158(3.2),85(1.7),15(0.3),58(1.2),非心血管事件,癌症,创伤,其他,阿托伐他汀 80

22、mg,(n=4995),n,组间的的总体死亡率没有显著性差异并非由单一死因（身体系统）或病理进展、或单一癌症类型所致,n,治疗组间任一死因都未显示有统计学的显著差异,死亡率,新英格兰医学杂志社论,“直到每天80 mg剂量阿托伐他汀的安全性和有效性得到确认，否则患者和医生还是有必要细致地权衡心血管事件风险的下降的获益，包括心梗和中风，以及伴随的残疾与非心血管原因死亡风险上升的不确定性。”Bertram Pitt,N Engl J Med 2005;Website March 11,阿托伐他汀 80 mg/day若24周时LDL40 mg/dL，可以将剂量减至40 mg/天n=4,439,IDEA

23、L试验：研究设计,辛伐他汀 20 mg/天若24周时胆固醇190 mg/dL可以将剂量上升至40 mg/天 n=4,449,8,888例80岁的患者，均有明确的MI病史，且在康复期间适合用他汀类进行治疗,JAMA 294:2437-45,2005,Incremental Decrease in Endpoints through Aggressive Lipid Lowering,IDEAL通过试验过程中的LDL-C水平推测MCE风险,0,5,10,15,20,25,1,1.4,1.8,2.2,2.6,3,3.4,3.8,4.2,风险率,风险率(%),Atorva 80,Simva 20,Mm

24、ol/L,试验过程中LDL-C水平,IDEAL试验：主要终点,主要冠脉事件在阿托伐他汀组的发生率为9.3%，在辛伐他汀组为10.4%.,主要冠脉事件发生率*(%)p=0.07,%,*主要冠脉事件定义为冠脉死亡,非致死性急性MI入院治疗，或心跳骤停后复苏.,JAMA 294:2437-45,2005,LDL(mg/dL):基线=121Atorva 80=81Simva 20=104,9.3,10.4,0,3,6,9,12,阿托伐他汀,辛伐他汀,IDEAL试验：主要终点,%,p=NS,p=0.02,p=0.90,在各主要终点中，CHD死亡或心脏骤停复苏没有明显差异，而非致死性MI在阿托伐他汀组的发

25、生率则较低。,JAMA 294:2437-45,2005,3.9,0.2,6.0,4.0,0.2,7.2,0,2,4,6,8,CHD死亡,心脏骤停复苏,非致死性MI,Atorvastatin,Simvastatin,IDEAL试验：严重的不良事件,肝酶升高与肌痛相同，都是较多的发生在阿托伐他汀组。,%,p3x 正常值上限,p0.001,肝酶升高和肌痛(%),JAMA 294:2437-45,2005,2.2%,0.97%,1.1%,0.11%,0%,1%,2%,肝酶升高,肌痛,Atorvastatin,Simvastatin,IDEAL用药情况的变化,JAMA 294:2437-45,2005

26、,与HPS结果一致,Lancet 2005;366:1267-78,Lancet 2002;360:7-22,降脂试验：(14项临床试验的荟萃分析,90056例患者和4.7年随访),关键结论,基线风险的评估应该根据所有类型的闭塞性血管事件，而并不是仅仅针对冠脉事件。心血管风险的下降与LDL-C的绝对下降值成正比例。因而他汀类的治疗目标应该是获得LDL-C水平的绝对下降，而并非满足于达到某一特定的LDL-C水平。对于5年内任意种类主要心血管事件的高危患者，LDL-C持续下降能够使其在临床结果上取得极大的改善，并可能使公共卫生体系由此获益。,Lancet 2005;366:1267-78,他汀类强

27、化治疗与一般治疗的对比：我们能从中了解到什么？(关于A to Z,PROVE-IT,TNT,IDEAL的荟萃分析;27548例患者),他汀类在临床实践中尚未得到充分应用。大约40%-50%的患者，虽然具有明显的心血管疾病特征，依据美国国家胆固醇教育计划(NCEP)III期指南也适合以他汀类药物进行治疗，但他们并未采取此项治疗方案。对“实际”的临床用药量的研究，显示在高危人群中他汀类的用药量明显不足，(例如10mg辛伐他汀或普伐他汀)，这就可能导致LDL下降幅度很小，同时也没有显示可以降低临床事件。必须确保患者服用合适的，循证医学证实的药物剂量,JACC Vol.48,No.3,2006 Aug

28、ust,2006:43845,备用资料,血脂治疗靶点,Barter and Kastelein,JACC 47:492-99,2006,肝X型受体ABCA1其他RCT活化剂,HMG CoA烟酸贝特类PPARs,Chol吸收抑制剂,ApoB 阻断,HDL类似物,ACAT抑制,LPL活化剂,受体配体,肝脏,VLDL或乳糜微滴,成熟的,胆固醇外流*,外周细胞,氧化修饰,肠,强化治疗的早期获益(0-4个月),Circulation.2006;113:1406-1414,4个月后,2组临床试验达到LDL-C70mg/dL和CRP2mg/L双重目标的患者比例基本类似.,A to Z和ACS(荟萃)分析,J

29、AMA.2006，295(17):2046-2056,12 RCTs(荟萃)分析:ACS患者早期接受他汀类治疗，4个月内并未显示总死亡,心梗和中风有明显的下降,与A-Z研究的结果一致.,强化治疗的长期(4-24个月)受益,Circulation.2006;113:1406-1414,从第4-24个月,2组临床试验的结果基本类似.,临床试验期间的受益情况,*A Z和PROVE IT的受益情况基本类似.与采用高剂量阿托伐他汀治疗的患者相比，高剂量辛伐他汀治疗患者可以获得HDL-C相对更大幅度的升高.,Circulation.2006;113:1406-1414,LDL-C和CRP的结果,A.比较A

30、 to Z和PROVE IT中的LDL水平。基线水平:A to Z为112mg/dL，PROVE IT为106 mg/dL.B.比较A to Z和PROVE IT中的CRP水平。CRP值(mg/L)以对数形式表示。基线水平:A to Z为20mg/L，PROVE IT为12 mg/L.,Circulation.2006;113:1406-1414,RCTs鉴别治疗靶点(他汀类与安慰剂对比),“强化降脂”,锁定人群，达标策略 ATP III更新:风险分层 高危患者:LDL-C降低3040，100mg/dL 70mg/dL(可选)血脂水平越低,越好 对比传统使用剂量，高剂量他汀类能够带来更多的益处

31、,RCTs显示血脂水平越低越好(高剂量与一般剂量对比),高剂量他汀类药物的安全性 肝功能(AST和/或ALT 3 x ULN),JAMA.2004;292:1307-1316;N Engl J Med 2004;350:1495-504.N Engl J Med 2005;352:1425-35.;JAMA.2005;294:2437-2445,p=0.05,P0.001,P0.001,P0.001,0.36%,0.84%,1.10%,3.30%,0.18%,1.20%,0.16%,1.37%,0.00%,0.50%,1.00%,1.50%,2.00%,2.50%,3.00%,3.50%,A to Z,PROVE-IT,TNT,IDEAL,标准剂量,高剂量,由于AE停止用药,N Engl J Med 2005;352:1425-35.;JAMA.2005;294:2437-2445,P0.001,P0.004,7.2%,5.3%,14.0%,7.0%,0.0%,2.0%,4.0%,6.0%,8.0%,10.0%,12.0%,14.0%,TNT,IDEAL,高剂量,标准剂量,