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1、糖尿病合并心血管病变诊治研究进展（摘要）,昆明市盘龙区人民医院刘 可,InsulinPro20070122,糖尿病和心血管疾病（CVD）,心血管疾病事件是造成2型糖尿病患者死亡的主要原因研究资料显示：糖尿病患者75%的死亡归因于冠心病糖尿病患者心肌梗死的发生率相对于非糖尿病患者要高出3-5倍在2型糖尿病患者初诊时，约50%有冠心病,Haffner SM et al.N Engl J Med 1998;339:229-234.,芬兰人群追踪7年MI的发生率,致死性或非致死性 MI（%）,发生过MI,18.8,3.5,45.0,20.2,P0.001,P0.001,发生过MI,没有过MI,没有过M
2、I,非糖尿病患者,糖尿病患者,(n=1373),(n=1059),糖尿病非糖尿病,糖尿病及其它心血管危险因素增加死亡率,十年冠心病死亡率（/1000人）,Stamler J.Diabetes Care,1993,16:434-444.,糖尿病非糖尿病,110 120 130 140 150 160 4 5 6 7,收缩压（mmHg）血脂（mmol/L）,8060403010 5,8060403010 5,n347978 随访12年,InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变流行概况,主要心血管疾病平均每千人年发病人数,InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变流行概况,
3、视网膜病变36%糖尿病肾病15%神经病变约30%心血管病变46%外周血管病23%血脂紊乱62%高血压36%,2型糖尿病初诊时合并,不稳定心绞痛33%急性心肌梗死33%脑血管意外者34%支架内再狭窄46%普查高血压病36%冠脉造影阳性20%睡眠呼吸暂停10%,下列情况时合并DM/IGT,(国内会议资料荟萃),(Lancet.1998;43),InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变流行概况,糖尿病冠心病患者的预期寿命为同龄人2/3糖尿病心梗后心衰发生率高于非糖尿病2倍糖尿病患者CABG、PTCA5年死亡率19%、35%糖尿病心梗比无糖尿病心梗死亡率增加6倍,糖尿病患者心血管病变预后
4、差,（Haffner SM et al.Engl J Med.1998）,糖尿病心血管病变流行概况,2005年由胡大一和潘长玉教授共同组织的“中国心脏病调查”对我国7个大城市的52家三甲医院2005年6月1日2005年9月30日因冠心病住院的3513例患者的糖代谢情况调查结果表明：在住院的冠心病患者中糖尿病患病率52.9%，糖调节受损占24%，总的糖代谢异常患病率76.9%。,糖尿病与心血管病变,由于糖尿病与心血管病变的密切关系，在冠心病的防治中糖代谢的情况越来越受到关注。1999美国心脏病学会明确提出：“糖尿病是心血管病”2001年在美国胆固醇教育计划中糖尿病被列为冠心病的等危症。2004年
5、修订版仍支持糖尿病列入高危范围。2007年指南中指出，冠心病是欧洲成年糖尿病患者最常见的死亡原因，并建议所有已知有心血管疾病而无糖尿病的患者常规进行OGTT 试验。,糖尿病促发心血管病变的危险因素,传统的危险因素高龄女性遗传高血糖高血压血脂紊乱吸烟肥胖,非传统危险因素胰岛素抵抗内皮细胞功能受损纤溶系统异常高级的糖基化终末产物白蛋白尿,EPIC/-rfolk 研究:心血管事件或死亡风险与HbA1C水平相关,Khaw KT,et al.Ann Intern Med 2004;141:413420.,HbA1c 水平与所有终点的呈直线趋向关系：P 0.001,5.05.4%,5.55.9%,7.0%
6、,6.56.9%,6.06.4%,HbA1c 水平:,年龄校正的相对风险度,男性(n=4662),0,1,2,3,4,5,6,7,8,冠心病事件,心血管病事件,全因死亡率,冠心病事件,心血管病事件,全因死亡率,女性(n=5570),血糖升高引起的病生理改变,Ceriello A.Diabetes Metab Res Rev 2000Temelkova-Kurktschiev T et al.Diabetologia 1998Esposito K et al.Circulation 2002,CRP:C反应蛋白,IL:白细胞介素 HDL:高密度脂蛋白,NO:一氧化氮,TNF-:肿瘤坏死因子-,H
7、DL活性,InsulinPro20070122,糖尿病动脉硬化发生机理血管并发症发生的共同通路,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,6-磷酸果糖,3-磷酸甘油醛,1，3-二磷酸甘油醛,NAD+NADH,多元醇途径,己糖胺途径,PKC途径,AGE途径,GAPDH,O2-,x,X,x,x,x,磷酸甘油醛脱氢酶,InsulinPro20070122,动脉粥样硬化引起血管并发症的病理过程,高血糖造成心血管系统病变的机制,目前认为有如下几个方面 破坏患者的心肌缺血保护机制，即缺血预适应能力；诱导心肌细胞凋亡，增强缺血再灌注损伤，增大心肌梗死面积；损伤血管内皮细胞，降低一氧化氮水平，致异常血管反应及器官灌注。,糖尿病
8、合并冠心病的特点,病理上其特点是：1、病程进展更为迅速，冠脉病变为多支且弥漫。2、冠状动脉造影结果显示：多支病变及左主干病变发生率较高，且多合并远端分支病变和较重的粥样斑块负荷，血管发育偏细，侧枝循环发育较差。3、长期高血糖可致心肌细胞代谢异常，并进展成心肌病。当缺血发生时，心肌细胞易于损伤，其耐受缺血的能力明显下降，在同样缺血程度的情况下，心肌细胞更易发生坏死或凋亡。长期糖尿病可致心脏的舒张功能明显下降，患者更易于发生心肌缺血。,糖尿病合并冠心病的特点,临床上其特点是：1、发病年龄早、发病隐蔽，无痛性心肌缺血和心肌梗死的发生率高，可达24%-42%，易于漏诊和误诊；2、急性心肌梗死发生多，病
9、情重，预后差，且易再发，而且休克、心力衰竭、猝死等并发症也较多见，病死率也高，可达26%-58%。,InsulinPro20070122,1.Wingard DL et al.Diabetes Care 1993;16:1022-25.2.UKPDS 6.Diabetes Res 1990;13:111.3.Balkau B et al.Lancet 1997;350:1680.4.Kings Fund.Counting the Cost.BDA,1996.5.Most RS,Sinnock P.Diabetes Care 1983.6:67-91.,2型糖尿病患者合并大血管病变的情况,*与普
10、通人群相比,糖尿病合并冠心病的诊断,在临床上一般根据病史和症状、体征及辅助检查诊断糖尿病心血管病变。有糖尿病史，曾出现心绞痛、心肌梗死或心力衰竭，隐匿性冠心病可无症状。心电图、心脏彩超、SPECT等有相应的心肌缺血或心肌梗死的表现。或 冠状动脉造影、血管内超声检查有管腔狭窄（50%）者。无症状心肌缺血要进一步检查，明确诊断，如心电图、心肌核素灌注显像、磁共振成像、多排螺旋CT、冠脉造影等检查有心肌缺血的证据。,糖尿病合并冠心病的防治,在糖尿病合并心血管病变的危险因素中，有些是不可逆转的如年龄、遗传因素；而有些危险因素是可以积极干预的，如戒烟、减轻体重、控制血糖、纠正血脂异常、降压等，纠正多种危
11、险因素比单一治疗某一危险因素的效果更好。因此，致力于多因素的治疗研究方法，降低尽可能多的危险因素，是目前治疗糖尿病心血管病变的最优化方法。,糖尿病合并冠心病的防治,糖尿病合并冠心病的治疗策略主要分两大类：一类是基础治疗，包括生活方式干预，血糖控制，降压，调脂，抗血栓，抗心肌缺血等；另一类是血运重建治疗，包括经皮冠状动脉介入治疗（PCI），冠状动脉旁路移植术（CABG）,InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变的防治,A-Aspirin：抗血小板、抗凝、溶栓、扩血管药物治疗B-Blood pressure：抗高血压治疗C-Cholesterin：调脂治疗 D-Diabetes：控制
12、HbA1C、空腹及 餐后血糖E-Education：生活方式干预：饮食、运动、心理、戒烟,综合治疗,基础综合治疗,InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变的防治,生活方式干预,纠正不良生活习惯 保持合理体重范围 戒烟限酒低盐常素 豁达开朗积极向上 严密观察随遇而安,一级预防：多因素干预、强化治疗 降低T2DM患者的CVD患病风险,已有大量研究证明血糖与CVD风险之间的相关性。亚太队列研究协作组的统计显示，卒中和缺血性心脏病的发病风险随空腹血糖的升高而上升；DECODE研究对非糖尿病患者校正年龄、性别和地区后，发现CVD死亡相对危险随空腹血糖及餐后血糖水平而升高。,一级预防：多因素
13、干预、强化治疗 降低T2DM患者的CVD患病风险,对于确诊的DM患者，Stamler分析发现：在任一收缩压和血清胆固醇水平，DM患者的10年CHD死亡率均大幅度高于非DM患者。因此EASD指南明确建议，对DM和CAD患者应进行双向筛查，以发现临床隐匿性病例，达到早诊断、早干预。,二级预防：重视CAD患者的血糖 监控,欧洲一系列临床调查数据发现著名的2/3规律，高达2/3的CAD患者合并高血糖；如果单检测空腹血糖，会漏诊2/3的高血糖人群。GAMI研究同样印证了这一点，AMI患者分别在出院、出院3个月号12个月时接受OGTT，结果表明，高血糖人群的比例一直维持在2/3的规律(分别在67%、66%
14、和65%)。而糖代谢状态直接影响CVD患者的远期生存。因此临床医生应该重视CAD的血糖监测和控制，对改善患者的预后意义重大。,HbA1C降低可给患者带来全面获益,Stratton IM,et al.BMJ 2000;321:405412.,1%,HbA1C,UKPDS 35研究(n=4858),每一次的“代谢扰动”都可造成内皮损害,Diabetes Metab Res Rev 2000;16:125132.,改善每一次的“代谢扰动”非常重要,内皮,氧化应激,F Va,LDL氧化,抗氧化物质的消耗,高甘油三酯血症,动脉粥样硬化,内皮功能异常,高血糖,早餐,午餐,晚餐,严格的血糖控制对于糖尿病大血
15、管病变及相关死亡是否有益？,众所周知糖尿病微血管并发症与血糖升高水平相关，而强化血糖控制可大大降低微血管并发症风险。DCCT、VADT、ADVANCE等研究均进一步证实了上述结论。但是强化降糖对是否减少T2DM大血管并发症长期以来难有定论，近期发布的临床试验结果使人们看到了曙光。,早期强化降糖，长期心血管获益,DCCT/EDIC和UKPDS研究均显示：强化血糖控制后10年，与常规治疗组相比两组间HbA1c差异已消失殆尽，但是前者非致死性心肌梗死、卒中或心血管病变死亡风险以及任何糖尿病相关的终点、非致死性心肌梗死、全因死亡率及微血管事件风险仍然显著下降。,早期强化降糖，长期心血管获益,Steno
16、2后续研究结果显示：随访13.3年后强化治疗组全因死亡风险与心血管病变死亡率分别下降46%和57%，心血管病变事件发生风险下降59%。这些结果强烈提示：早期的强化血糖控制能够给糖尿病患者带来大血管益处。,同期发布的ACCORD、VADT、ADVANCE等研究结果截然不同：强化降糖组与常规治疗组相比未发现显著的心血管获益。ACOORD研究中强化治疗组甚至因死亡率高于标准治疗组而被迫于3.5年后终止，但是深入分析发现强化治疗组的死亡危险增高与入选患者基线特征相关，死亡风险升高发生于HbA1c7%、第一年内HbA1c较基线水平没有降低的患者；而无CVD病史或HbA1c8%的患者仍然从强化治疗受益。,
17、VADT入选的人群同样多为晚期心血管高危的老年糖尿病患者，与UKPDS研究和DCCT/EDIC相比ACCORD、VADT研究中的患者人群显然已经错失了糖尿病干预的最佳时间。,ACCORD带给我们的启示,1、不能对所有的患者使用同样的治疗策略或同样的治疗目标。我们应该对不同的患者使用不同的治疗方法、药物和治疗目标。2、对于病程长、病情重的患者不宜进行过严的血糖控制，因为这样做很难逆转已经存在的并发症，危重患者强化治疗的风险非常高。,InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变的防治,降糖治疗要点,纠正各时段血糖异常与持续达标（FBG+PBG、HbA1c）降糖治疗利于纠正胰岛素抵抗（st
18、age、weight）降糖治疗利于纠正多重危险因素（DBI、TZD）短期胰岛素治疗对高血糖毒症时胰岛功能抑制的解除 注意低血糖与心血管事件症状的鉴别与合并存在,InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变的防治,调脂治疗要点,关注全血脂谱变化（TG、TC、LDL-C、HDL-C）强调优先达标次序（LDL-C、HDL-C、TG）血脂变化一般规律（TG与体重摄食血糖更密切）兼顾全面选择药物（优先达标低密度尽量减少联合）高危人群进行调脂干预治疗,糖尿病患者血脂异常不容忽视,UKPDS研究结果显示，糖尿病患者发生致死性心肌梗死的危险因素中，第一、第二分别是低密度脂蛋白胆固醇水平增高和高密度脂
19、蛋白胆固醇水平降低，其次为舒张压升高和吸烟。大庆的调查资料显示，甘油三酯220mg/dl人群糖尿病发病率是甘油三酯62mg/dl人群的2.3倍。因此干预糖尿病患者的血脂异常在冠心病的防治中具有重要意义。,调脂治疗减少糖尿病患者心血管事件风险,发表在英国医学杂志上的一项荟萃分析结果显示降脂（大部分应用他汀）可显著降低糖尿病及非糖尿病患者的心血管风险。而无论是一级预防还是二级预防，糖尿病患者获益更多。4S研究糖尿病亚组结果显示，糖尿病患者服用他汀后冠心病风险降低55%，总死亡率降低43%。,调脂治疗减少糖尿病患者心血管事件风险,HPS研究显示，辛伐他汀治疗使糖尿病患者的心血管事件危险下降27%，提
20、示对糖尿病患者积极干预血脂异常（首要目标是降低LDL-C）可延缓或预防CVD发生。CARDS研究入选2838例伴多种心血管危险因素的2型糖尿病患者，结果显示，阿托伐他汀10mg使主要终点事件减少37%，所有心血管事件减少32%，全因死亡减少27%，卒中减少48%，说明他汀治疗利于糖尿病患者CVD的一级预防。,糖尿病患者调脂药物选择,目前认为，糖尿病患者的冠心病防治仍首选他汀类药物，这类药物降低终点事件、改善大血管事件预后的作用远比贝特类药物显著。是否应用他汀类药物不仅应遵循LDL-C阈值，更重要的是 对心血管危险因素进行全面评估。,2型糖尿病患者的调脂策略-全面调脂,2008年美国糖尿病学会和
21、美国心脏病学会推荐：糖尿病伴已确诊的CVD及虽无临床CVD但伴1个或多个危险因素的患者为CVD极高危患者，LDL-C目标值应70mg/dl；无糖尿病或临床CVD,但伴有2个或更多危险因素，有糖尿病但无其他危险因素为CVD高危人群，LDL-C目标值应为100mg/dl.,2型糖尿病患者的调脂策略-全面调脂,对轻、中度混合型血脂异常（TC 和TG同时升高），可先选用血脂康进行单药治疗。血脂康含有天然他汀及多种成分，降低TG作用强于常规剂量他汀类药物，而且可以提高糖尿病患者胰岛素敏感性，可以给糖尿病患者带来更多益处。在我国完成的CCSPS研究证实，常规剂量血脂康全面调脂可有效减少中国糖尿病患者大血管
22、并发症的发生，获益显著。,InsulinPro20070122,糖尿病心血管病变的防治,降压治疗要点,强调24小时平稳控制血压 首选ACEI类/ARB类降压药 提倡小剂量联合降压治疗 预防与改善体位性低血压 积极治疗单纯的收缩压增高,近期关于糖尿病合并高血压患者降压治疗的医学研究,UKPDS：T2DM合并高血压患者1148例分两组：严格控制血压组口服卡托普利(N=400)、阿替洛尔（N=358)。一般控制血压组口服其他降压药。随访8.4年的结果：严格控制血压组比一般控制血压组血压仅降低10/5mmHg,就使所有糖尿病相关终点事件下降24%，糖尿病相关死亡下降32%，所有大血管病变下降34%，脑
23、卒中下降44%。结论：降血压比降血糖的治疗成本低、效益高。,近期关于糖尿病合并高血压患者降压治疗的医学研究,HOT研究：比较雷米普利10mg/d（n=1808)和安慰剂组（n=1769)平均治疗5年，在降压幅度相似情况下：舒张压80mmHg组与90mmHg组比较，心肌梗死危险下降28%，其中糖尿病亚组下降50%，所有心血管原因死亡率在糖尿病亚组下降50%。,高血压诊治之新理念,心血管高危患者接受强化降压治疗的相对获益可观，但绝对获益有限。合并心血管危险因素或靶器官损害，但尚未出现心脑血管疾病的早期高血压患者应该是降压治疗的最大获益人群，故“早期干预胜于晚期治疗”已成为当前主流治疗理念。,高血压
24、诊治之新理念,“早期强化干预”提倡起始联合治疗并尽早降压达标，推荐积极筛查并选用合适的药物对亚临床把器官损害（如微量白蛋白尿和左室肥厚等）进行早期干预，从而延缓甚至逆转心血管结构与功能改变，并有效减少终点事件。,美国高血压学会联合应用降压药意见书,联合治疗分为三个不同的层次：优选方案：ARB/利尿剂、ACEI/利尿剂、ARB/CCB、ACEI/CCB二线选择方案：B受体阻滞剂/利尿剂、CCB/B受体阻滞剂、CCB/利尿剂、肾素抑制剂/利尿剂、肾素抑制剂/ARB、噻嗪类利尿剂/保钾利尿剂不推荐常规应用的联合方案：ACEI/ARB、ACEI/B受体阻滞剂、ARB/B受体阻滞剂,InsulinPro20070122,糖尿病合并高血压患者降压达标推荐治疗方案,American Journal of Kidney Disease 2000;36(3):646-61,谢 谢,
