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1、糖尿病患者的血压管理-ADVANCE研究结果的启示,内 容,强化降压达标是硬道理(ADVANCE、UKPDS十年随访及SANDS)培哚普利:丰富一致的循证医学证据(PROGRESS/EUROPA/HYVET/ADVANCE/ASCOT)联合治疗是强化降压达标的必由之路(优化联合治疗方案:ACEI+CCB/D),糖尿病+高血压“甜蜜杀手”+“隐形杀手”,糖尿病合并高血压（140/90mmHg）40-60%糖尿病合并血压升高（130/80mmHg）75%糖尿病合并高血压死亡率 7.2倍糖尿病死亡患者与高血压有关 44%糖尿病并发症与高血压有关 35-75%,高危和极高危,2007ESC,HOT研究
2、结果,对于糖尿病患者，严格降压可进一步减少主要心血管事件的发生,Hansson L,Zanchetti A,Carruthers SG,et al.Lancet 1998;351:17551762.,UKPDS试验 强化血糖控制和血压控制的疗效,*,UKPDS Group.BMJ.1998;317:703-713 UKPDS Group.Lancet.1998;352:837-853,通过降压最大限度地降低高血压病患者长期的心血管疾病患病和死亡的总风险 所有高血压患者目标血压：140/90mmHg 有心血管高危因素患者目标血压：130/80mmHg,中国高血压防治指南 2005，ESH/ESC
3、 2007,2005年中国高血压防治指南高血压治疗的首要目标,降压达标是关键,ADVANCE:一项在11140名2型糖尿病患者中进行的强化降压和强化降糖治疗的析因、随机试验,ADVANCE研究概况,共登记12877名2型糖尿病患者,11140 随机,5569 分到 培哚普利-吲达帕胺 组,筛选期1737名患者退出,计划随访期限:4.3 年 最后一次随访4908人(88%)4081(73%)人坚持方案治疗,失访4 人,失访11 人,计划随访期限:4.3 年 最后一次随访4863 人(87%)4143(74%)人坚持方案治疗,5571 分到常规治疗组,降压疗效,2.2 mmHg(95%CI 2.0
4、-2.4);p0.001,5.6 mmHg(95%CI 5.2-6.0);p0.001,舒张压,收缩压,常规治疗,加用培哚普利-吲达帕胺,平均血压(mmHg),65,75,85,95,105,115,125,135,145,155,165,随访期限(月),R,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,收缩压,ADVANCE 血压降低 UK Prospective Diabetes Study,UK Prospective Diabetes Study,全因死亡率,随访期限(月),0,10,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,常规治疗组,总事件发生率(%
5、),相对风险下降 14%:95%CI 2-25%p=0.025,5,加用培哚普利-吲达帕胺,主要联合终点大血管或微血管事件,0,10,20,随访期限（月),0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,相对风险下降9%:95%CI:0 to 17%p=0.041,总体事件发生率(%),常规治疗组,加用培哚普利-吲达帕胺,年龄、性别、血压、糖化血红蛋白的主要影响主要联合终点,所有P 0.1,2.0,事件例数,加百普乐,常规治疗,(n=5,569),(n=5,571),相对风险,下降(95%CI),偏向,加百普乐,偏向,常规治疗,风险比,0.5,1.0,年龄(岁),65,325,3
6、46,6%(-10 to 19),=65,536,592,11%(0 to 21),性别,男,546,594,10%(-1 to 20),女,315,344,8%(-7 to 21),收缩压(mmHg),140,309,341,10%(-5 to 23),140,552,597,9%(-2 to 19),高血压病史,无,121,136,9%(-17 to 29),有,740,802,9%(0 to 18),糖化血红蛋白(%),7.5,406,456,9%(-4 to 20),7.5,451,481,11%(-1 to 22),所有患者,861,938,9%(0 to 17),冠状动脉事件,*2
7、P=0.02,非致死性心肌梗死或冠心病性死亡需住院治疗的不稳定心绞痛，冠状动脉血运重建或隐匿性心肌梗死,主要冠心病事件,265,294,11%(-6 to 24),所有冠心病事件,468,535,14%(2 to 24),其他冠心病事件,283,324,14%(-1 to 27),*,事件例数,(n=5,569),(n=5,571),相对风险,下降(95%CI),偏向,偏向,风险比,0.5,1.0,2.0,常规治疗,常规治疗,加百普乐,加用培哚普利-吲达帕胺,肾病事件,2.0,风险比,0.5,1.0,新发肾病或原有肾病恶化,181,216,18%(-1 to 32),新发微量白蛋白尿,1094
8、,1317,21%(14 to 27),所有肾脏事件,1243,1500,21%(15 to 27)*,*2P=0.01,事件例数,(n=5,569),(n=5,571),相对风险,下降(95%CI),偏向,偏向,加百普乐,常规治疗,常规治疗,加用培哚普利-吲达帕胺,*多数为新出现的微量白蛋白尿,常规服用 培哚普利-吲达帕胺的绝对获益,总结,对于2型糖尿病患者常规给予培哚普利-吲达帕胺，将有以下疗效：总死亡率下降14%以上心血管死亡下降18%以上主要血管事件下降9%以上所有冠状动脉事件下降14%以上所有肾脏病事件下降21%以上,上述疗效在所有主要亚组之间相似.治疗的耐受性非常好，几乎无副作用，
9、患者的依从性与安慰剂相似.,Effect of lower targets for blood pressure and LDL cholesterol on atherosclerosis in diabetes:the SANDS randomized trial,研究背景：糖尿病患者的心血管病（CVD）危险因素增加，但目前仍缺乏更有力的危险因素控制目标。研究目的：比较2型糖尿病并有亚临床动脉粥样硬化患者在强化治疗组（LDL-C70 mg/L;SBP 115 mmHg）与标准治疗组（LDL-C 100 mg/dL;S BP 130 mmHg）的动脉硬化进展情况,JAMA.2008 Apr
10、9;299(14):1678-1689.,试验设计：试验性质：随机、开放、双盲 起止时间：2003.42007.6（3年）参与单位：位于美国俄克拉荷马州、亚得桑那州、南达科他的4个临床中心 试验者：499名美国印地安人，男女不限，年龄40岁，既往无CVD事件 试验方法：将试验者随机分为强化治疗组（N=252）与标准治疗组（N=247），逐渐增加剂量 试验终点：主要终点通过测量颈动脉内膜中层厚度（IMT）诊断为动脉粥样硬化 次要终点其它颈动脉与心脏超声测量或临床事件,JAMA.2008 Apr 9;299(14):1678-1689.,结 果,JAMA.2008 Apr 9;299(14):16
11、78-1689.,ABCD研究(Appropriate Blood pressure Control in Diabetes)糖尿病患者血压合理控制,血压正常的糖尿病患者目标血压 脑血管事件发生风险 OR强化治疗128/75mmHg 1.7一般治疗137/81mmHg 5.4 3.29 Kidney Int,2002,6:1086,血压目标值130/80mmHg还有待进一步调整(120/75mmHg?)早期、长期强化降压达标,内 容,强化降压达标是硬道理(ADVANCE、UKPDS十年随访及SANDS)培哚普利:丰富一致的循证医学证据(PROGRESS/EUROPA/HYVET/ADVANCE
12、/ASCOT)联合治疗是强化降压达标的必由之路(优化联合治疗方案:ACEI+CCB/D),各种药物适应证比较,Ang在糖尿病肾病进展中的作用,ACEI治疗糖尿病的益处,抑制RAS系统活性，减少DN的发生控制高血压降低尿蛋白延缓DN的进展减少DN心血管事件的发生率及死亡率减少高血压患者新发糖尿病的发生,J of Hypertension,2008,26（suppl 3)S21-S27,培哚普利:卓越的心血管保护作用,培哚普利,高质量降压+有效的器官保护作用,培哚普利24小时降压疗效好,0%,25%,50%,75%,100%,培哚普利,群多普利,氯沙坦,赖诺普利,雷米普利,喹那普利,贝那普利,依那
13、普利,卡托普利,32%,38%,50%,50%,70%,50%,80%,87%,100%,1.Physicians desk reference.2001.2.Elliott W.Am J Hpertens.2001;14;291S-295S,FDA 认证,90%,50%,50%,60%,50%,50%,极低的不良反应发生率:首剂低血压发生率低,雅施达首剂低血压发生率低,MAP（mmHg）,时间（h）,培哚普利改善血管紧张素II和缓激肽平衡提高eNOS活性,Ferrari R.Expert Rev Cardiovasc Ther.2005;3:15-29.,*P=perindopril vs
14、placebo,pg/ml,血管进展素IIP0.05*,缓激肽P0.05*,eNOS 活性P0.05*,(pmol/min/mg protein),PERTINENT,P0.05,Apoptosis,对照,稳定性冠心病患者,基线,1年后,Placebon=44,Placebon=44,Treatedn=43,Treatedn=43,Controlsn=45,0,10,20,P0.01,内皮细胞凋亡,#P=controls vs baseline*P=perindopril vs placebo,Ceconi C et al.Cardiovasc Res.2006,正常凋亡率：3%,维持内皮层稳
15、定,过度凋亡,发生粥样硬化,对抗动脉硬化,内皮细胞凋亡和动脉硬化,形成斑块、斑块破裂,内皮的连续性,Perindopril improves cerebral blood flow significantly more than a-blocker,130,140,150,160,120,Systolic BP(mm Hg),CBF Index,25,30,35,40,p0.01 vs blocker,*p0.01vs placebo,perindopril,acebutolol,placebo,p0.01 vs blocker,30 hypertensive patients,培哚普利,高质
16、量降压+有效的器官保护作用预防事件、挽救生命,培哚普利全面干预心血管事件链证据(n=54,667),高血压n=19 257,稳定性冠心病n=12 218,糖尿病 n=11 140,卒中后n=6 105,心肌梗死后n=1 252,舒张性心力衰竭n=850,高血压n=3845,培哚普利大型临床研究一览,培哚普利/氨氯地平组显著降低主要和次要终点,阻滞剂/利尿剂有利,ACEI/CCB有利,危险比,总死亡主要终点非致死性 MI 和 CHD所有冠心病事件:主要终点+新发心绞痛+致死性/非致死性心衰致死性/非致死性卒中所有 CV 事件 和血管重建 CV 死亡率,0.5,1,1.5,终点,P 值,0.005
17、0.120.00480.00070.0001,0.0017,Bjorn Dahlof,Peter S Sever,Neil R Poulter,et al.Published online September 4,2005,不论血压是否增高，结果高度一致,总人群,高血压人群,非高血压人群,PROGRESS Collaborative Group.Lancet 2001;358:1033-41.EUROPA Investigators.Lancet 2003;362:782-88.ADVANCE Collaborative Group.Lancet 2007;370:829-40.,卒中后患者,
18、卒中再发,-20,-10,0,-30,RRR(%),-32%,-27%,-28%,心血管死亡、心肌梗死和可复苏的心脏骤停,-15,-10,-5,0,-20,RRR(%),-20%,-18%,-20%,稳定性冠心病患者,血管事件,-5,0,-10,RRR(%),-9%,-10%,-9%,糖尿病患者,不论血糖是否增高，结果高度一致,Berthet K.Blood Pressure 2004;EUROPA Investigators.Lancet 2003;362:782-88.Dahlof B.Lancet 2005;366:895-906.,-15,-10,-5,0,-20,RRR(%),-13
19、%,-18%,-16%,-15,-10,-5,0,-20,RRR(%),-20%,-19%,-19%,-30,-20,-10,0,-40,RRR(%),-38%,-28%,-28%,心血管死亡、心肌梗死和可复苏的心脏骤停,卒中再发,血管事件,总人群,糖尿病人群,非糖尿病人群,卒中后患者,稳定性冠心病患者,高血压患者,培哚普利预防心力衰竭的发生或因心力衰竭住院,-39%P=0.002,-37%P=0.033,-26%P=0.02,-28%NS,稳定性冠心病患者,舒张性心衰,心梗后患者,卒中后患者,EUROPA Investigators.Lancet 2003;362:782-88.Clelan
20、d JGF.Eur Heart J 2006;27:2338-2345.PROGRESS Collaborative Group.Eur Heart J 2003;24:475-484.PREAMI Investigators.Arch Intern Med.2006;166:659-666,PREAMI Investigators.Arch Intern Med.2006;166:659-666,Prevention of cardiac remodeling in post-AMI patients with preserved LV function,PREAMI Investigato
21、rs.Arch Intern Med.2006;166:659-666,培哚普利:ACEI中的典范,高血压n=19 257,稳定性冠心病n=12 218,糖尿病 n=11 140,卒中后n=6 105,心肌梗死后n=1 252,舒张性心力衰竭n=850,高血压n=3845,内 容,强化降压达标是硬道理(ADVANCE、UKPDS十年随访及SANDS)培哚普利:丰富一致的循证医学证据(PROGRESS/EUROPA/HYVET/ADVANCE/ASCOT)联合治疗是强化降压达标的必由之路(优化联合治疗方案:ACEI+CCB/D),糖尿病合并高血压的血压达标率低,控制值 比例 140/90mmHg
22、 33%(1/3)130/80mmHg 25%(1/4)NHANES(国家健康与营养调查研究）,糖尿病合并高血压患者,肾病,交感神经活性,RASS激活,睡眠呼吸暂停,难以降压？,血管重构,1、杓型血压,2、非杓型血压,3、超杓型血压,夜间血压变化,10%-20%,10%,20%,4、反杓型血压,夜间血压高于白天血压5%,5、晨起高血压,晨起血压高于夜间平均血压的30%,糖尿病血压变异的常见类型,血压达标所需使用降压药数量,一般糖尿病合并高血压 2.9 合并肾病（3期）3.5,地尔硫卓（1974）,联合治疗是降压达标的必由之路“Monotherapy is usually inadequate
23、therapy”BHS IV,肾素抑制剂(ALK)ACE2激动剂(MR-3)ACEI+NO供体结构(NCX899)抗高血压疫苗(CYT006-AngQ6)应用Rheos压力反射,2007 ESC/ESH高血压诊疗指南推荐的联合方案,Adapted from J Hypertens.2007;25:1105-1187,已被证实的临床有效的降压组合,ACEI/ARB+CCBACEI/ARB+利尿剂CCB+阻滞剂CCB+利尿剂,从中我们能找到优化组合吗？,证据！,J of Hypertension,2008,26:2013-2111,ASCOT Subgroup:HT+DM,n=5137 ACEI+
24、CCB PK BB+D,脑卒中：25%外周血管病：48%非冠脉血管重建术：57%,J of Hypertension,2008,26:2013-2111,ALLHAT Subgroup,Arch Intern Med,2008;168(2):207-217,Arch Intern Med,2008;168(2):207-217,ACEI+D,ADVANCEHYVETPROGRESS,糖尿病患者推荐的降压方案,BP130/80mmHg(eGFR50ml/min）,SBP与目标血压差值20mmHg起始ACEI或ARB并滴定至负荷量,SBP与目标血压差值20mmHg起始ACEI或ARB+噻嗪类利尿剂
25、或CCB,观察2-3周仍未达标,添加长效噻嗪类利尿剂或CCB,添加CCB或-B,观察2-3周仍未达标,考虑加用醛固酮拮抗剂如果CCB已经在用了，可以加用其他类型的CCB(例如：已用维拉帕米或地尔硫卓的，可以加用氨氯地平类的CCB）或者加用阻滞剂（如果选用的-B不兼阻滞效应）,观察4周仍未达标,咨询高血压专家,THE JOURNAL OF CLINICAL HYPERTENSION VOL.10 NO.9 Sept 2008,总 结,早期，长期强化降压达标ACEI/ARB是治疗糖尿病合并高血压的核心药物 联合治疗是强化降压达标的必由之路(优化联合治疗方案:ACEI+CCB/D),Thank you for your attention!,
