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1、继发性甲状旁腺功能亢进症的研究进展,概 述,PTH升高对各系统的作用,继发性甲旁亢诊断,继发性甲旁亢治疗,继发性甲状旁腺功能亢进(继发性甲旁亢,secondary hyperparathyroidism,SHPT),指各种原因所致的低血钙或高血磷刺激甲状旁腺过度分泌甲状旁腺素而引发的综合征。继发性甲旁亢持续存在,将导致甲状旁腺细胞形成自主分泌的增生性病变或肿瘤。,SHPT病因,慢性肾功能不全长期肾透析治疗,佝偻病胆道疾病、胃大切术后钙吸收不良、维生素D缺乏,SHPT病因,妊娠哺乳期钙需要量增加甲状腺髓样癌分泌降钙素过多长期服用降钙素、镁泻剂、消胆胺、苯巴比妥等影响钙磷代谢的药物等。其中以慢性肾
2、功能不全引起的SPHT最为常见。因此,SHPT又称为反应性肾性甲旁亢,促进肾近曲小管远端和远曲小管重吸收钙,降低肾脏对磷的排泄阈值，抑制肾小管对磷的重吸收,活化肾细胞的1羟化酶，促进1,25(OH)2D3的合成,PTH对肾脏的作用,促进破骨细胞和骨细胞的溶骨作用,使血钙及磷增高,通过刺激1,25(OH)2D3的产生间接促进小肠对钙磷的吸收,PTH对骨、肠的作用,增加破骨细胞和成骨细胞数量,加快骨更新和骨重建,抑制成骨细胞的骨胶原的合成,促进骨基质分解,低血钙时在转录和翻译水平促进PTH合成分泌，抑制PTH降解,高血钙时抑制腺苷酸环化酶，使cAMP降低，抑制PTH分泌,高血磷直接或通过降低血钙间
3、接刺激PTH分泌,钙三醇可直接或间接抑制 PTH分泌,PTH分泌的调节,概述,高PTH血症对机体的影响,继发性甲旁亢的诊断,继发性甲旁亢的治疗,影响钙，磷代谢肾性骨病对心血管的损害对骨髓，造血系统的损害贫血对神经系统的损害尿毒症周围神经炎对免疫功能的影响易于感染对皮肤，肌肉等等的影响对肾脏的影响,高PTH血症对机体的影响,骨吸收增强纤维性骨炎骨样组织增多骨改建活跃铝的沉着骨硬化骨质疏松b2MG引起的淀粉样变,肾性骨病的主要病理改变,肾性骨病的组织学分型,高运转型肾性骨病(纤维性骨炎、纤维囊性骨炎）骨吸收、破坏与新骨形成处于高速率的动态平衡中主要原因：继发性甲旁亢主要病理改变：破骨细胞增生、活跃
4、、形成陷凹或囊腔纤维细胞、成纤维细胞增生成骨细胞也增生，形成未钙化的新骨,低运转型肾性骨病-多见于老年人和糖尿病者主要原因：钙磷代谢障碍，活性维生素D3减少，铝中毒及非铝因素等-有人认为是滥用钙剂和VD的结果主要病理特征:无细胞性骨样组织大量沉积，但新骨形成受阻，骨的改建不活跃破骨细胞数、成骨细胞数、骨矿化率、骨形成率均,矿化延迟、时间延长部分患者有骨铝阳性,肾性骨病的组织学分型,综合型 mixed uremic osteodystrophy病理特征：可以多种不同情况大多数为I型、II型并存，既有纤维素骨炎，也有骨软化原因：既有继发性甲旁亢,又有活性维生素D3缺乏、铝中毒及钙磷代谢障碍,肾性骨
5、病的组织学分型,PTHrP 能促进心肌间质细胞的有丝分裂 增加肌酸激酶活性促进心肌肥大 诱导PKC依赖的途经，促使心肌肥大,PTH导致心肌肥大,尿毒症患者血中PTH，AgII也,PTH对AgII有直接刺激作用,离体心肌细胞培养液中加入AgII后，c-myc、c-fos表达上调，同时心肌蛋白合成增加，心肌细胞增大,胆固醇，甘油三脂，脂肪分解。PTX后这些现象逆转。,PTH 致脂质代谢异常,PTH 致糖耐量异常,CRF时SHPT患者血中胰岛素水平，靶器官对胰岛素敏感性，PTX后可改善,补钙三醇后，能纠正糖耐量的异常,胰岛细胞内ATP含量,胰岛细胞内Ca+含量,破坏胰导素分泌,糖耐量异常,PTH,C
6、AMP 心肌内Ca+沉着PTH Ca+内流 PKC 血管内Ca+沉着,PTH致心血管异位钙化,PTX 后心肌内钙含量，血管钙化恢复,心肌肥厚，使心肌相对血管密度心肌纤维化血管平滑肌细胞功能异常肾素血管紧张素分泌，使血管收缩PTH 使血管异位钙化,PTH 导致心肌缺血,PTH与血压,PTH分泌增加、甲状旁腺重量增加、血浆钙三醇浓度下降、肠道钙吸收减少、肾钙重吸收减少，导致高钙血症,控制肾衰患者PTH的合成分泌可降低血压，透析病人行PTX可使血压保持低水平,升高细胞内Ca+影响血管内皮功能和其生长，增加血管僵硬度抑制Na+-H+交换,可能机制,PTH,PTH促进贫血发展,PTH抑制内源性EPO的产
7、生,PTH直接抑制骨髓红系干细胞增殖,PTH直接损伤红细胞，缩短其寿命,高PTH血症致免疫能力下降,甲旁亢患者具有较高的恶性肿瘤、白血病和单克隆性丙种球蛋白的发病率,原因,PTH全段及氨基端能抑制B细胞的增殖,PTH显著抑制植物血细胞凝集素（PHA）诱导的T细胞增殖，且阻碍其E玫瑰花结的形成，损害T细胞的免疫反应性,PTH抑制B细胞系产生免疫球蛋白IgG、IgM、IgA等,临床,概述,高PTH血症对机体的影响,继发性甲旁亢的诊断,继发性甲旁亢的治疗,病史,长期低钙、高磷病史，尤其是有较长的慢性肾衰及透析史病人血液透析治疗 3年和3年以上的病人SHPT发生率分别为19%、40%,症状,SHPT表
8、现为多系统损害的临床症状骨骼系统：骨痛、病理性骨折、骨骼畸形、肌肉病变、关节周围钙化等；循环系统：心力衰竭、心律失常、高血压,症状,血液系统：肾性贫血进行性加重、白细胞减少、血小板功能不全，使用促红细胞生成素治疗疗效减低；皮肤瘙痒、皮肤钙化、软组织肿瘤样钙化等钙化防御,实验室检查,血钙磷测定：血钙浓度降低或正常,血磷浓度升高或正常。持续性高血钙提示甲状旁腺自主分泌性增生结节或腺瘤。高PTH血症血清碱性磷酸酶(ALP)升高：反映骨高转化状态,X线：骨质普遍脱钙、病理性骨折、骨畸形、骨质纤维化、硬化等表现。甲状旁腺彩超、CT、磁共振成像(MR I)以及发射型计算机断层扫描(ECT)检查可以发现弥漫
9、性或结节样增生的甲状旁腺或甲状旁腺腺瘤。,实验室检查,概述,高PTH血症对机体的影响,继发性甲旁亢的诊断,继发性甲旁亢的治疗,原则,对于慢性肾衰合并SHPT早期应用钙剂、磷结合剂、活性维生素D和钙受体激动剂等药物治疗可以维持适当血钙磷浓度、抑制PTH分泌，改善临床症状。尽管积极治疗，仍有50%的严重甲旁亢病人药物治疗不敏感，需要手术治疗。,甲状旁腺素检测时机,GFR降至7040ml/min，PTH升高；CKD第3期起定期检测PTH（美英印）,血清钙磷检测时机,GFR降至60ml/min水平（印）CKD第3期起定期检测钙磷（美英印）低蛋白血症患者应计算校正钙校正钙（mg/dl）=总钙+0.08*
10、（40-血清白蛋白）,控制血磷,使血磷维持 CKD第3、4期 0.871.48mmol/l(2.74.6mg/dl)水平 CKD第5期 1.131.78mmol/l(3.55.5mg/dl)水平,限制磷的摄入,CKD3、4期，如果血磷 1.49mmol/LCKD5期，如果血磷5.5mg/dL(1.78mmol/L)饮食中磷的摄入800-1000mg/d开始饮食限磷后，应每月检测血磷,磷结合剂的使用,控制血磷,含铝磷结合剂：氢氧化铝、硫糖铝当血磷2.26mmol/L(7.0mg/dl)时短期服用（美）,含钙磷结合剂一线用药：透析患者血钙超过2.54mmol/L或（和）iPTH小于150pg/ml
11、时禁用。碳酸钙，结合1mmol磷需2.02mmol钙醋酸钙，结合1mmol磷需0.73mmol钙,盐酸聚烯丙基胺（Renagel）二线,降低血磷透析清除,HD每次清除800 mg磷；PD每天清除300 mg磷，每天摄入磷1000mg，从粪便排泄400mg，每天体内潴留600mg，则每周滞留4200mg,血清钙磷目标值范围,血清钙磷乘积应维持于55mg/dl，过高将引起异位软组织钙化（美）,控制血钙,血清总钙校正值保持在：8.4 9.5mg/dl(2.10 2.37mmol/L),升高血钙,GFR 40-10ml/min，需补钙1-1.5g/dGFR 10ml/min，需补钙,注意,补钙前需控制
12、血磷10.5mg/dl应减量或暂停,如碳酸钙、乳酸钙、葡萄糖酸钙,调整透析液钙浓度,钙剂:,活性维生素D制剂的应用,促进肠钙吸收，间接抑制PTH分泌直接在基因水平抑制PTH的RNA合成抑制甲状旁腺细胞的增殖，大剂量可激活核酸酶，使胞核浓缩死亡，甲状旁腺体积缩小直接抑制PTH分泌或通过增高血钙间接抑制PTH分泌,活性维生素D制剂的应用,在SHPT早/中期，心血管的损害具有可逆性，所以理论上应早期使用。但过早，过分的应用，使PTH过于抑制，会发生无张力骨病。血钙磷过高时用药将导致软组织血管钙化,注意点：,使用活性维生素D的剂量应根据PTH的水平而定:CKD各期轻度甲旁亢：小剂量持续治疗 每天（睡前
13、）1次，每次0.25微克CKD5期、重度甲旁亢：大剂量间歇治疗iPTH 300500pg/ml，微克iPTH 5001000pg/ml，微克iPTH 超过5000pg/ml，微克,停用VD指征,明显的高钙血症(血清钙 9.5mg/dl),明显的高磷血症(血清磷 4.6mg/dl),iPTH值低至各期CKD目标值以下,透析患者高血钙的处理,透析前校正的血总钙超过2.54mmol/L低钙透析液停用钙制剂和VD降钙素,低钙透析液适应证,SHPT Vit D冲击期间；低PTH合并高血钙；各种原因所致的高钙血症,降钙素解决透析患者三大问题,降低高血钙，预防转移性钙化；防治骨质疏松、改善骨质量、预防骨折缓
14、解骨痛,甲状旁腺切除术（PTX）,手术指征,iPTH500pg/ml（美国800），顽固高钙（校正钙）或/和高磷血症，ALP持续性增高血钙正常但伴有明显的临床症状，如骨痛、骨折、畸形、囊状骨纤维性骨炎等，或软组织、血管等异常钙化，瘙痒症、心衰、高血压等。,对活性VitD冲击抵抗2个甲状旁腺体积0.5cm3或直径1 cm，存在腺瘤或结节（日）肾移植后SHPT出现持续性高血钙3mmol/L,或有骨骼系统症状或尿路结石者,手术指征,甲状旁腺切除术,T-PTX切除三个甲状旁腺，第四个保留150200mg S-PTX甲状旁腺全切术，切除全部4-5个甲状旁腺辅行自体前臂移植(AT)移植方式又可分为两种，一种是南京医科大学王笑云教授的非内瘘侧肱桡肌切开甲状旁腺切片移植；另外一种是中日友好医院张凌教授施行的非内瘘侧肱桡肌注射移植。,我个人相对推崇切开移植，但是注射移植也可推广。移植腺体成活的判定移植侧上肢PTH与对侧之比1.5,可以奇迹般的制止骨痛，增加肌力，改善生活质量，免去家人照顾；长期低水平的血钙和血磷，有助于改善营养不良；可以明显改善失眠，躁热，不安腿，抑郁等神经-精神异常；有助于改善心血管病变；使贫血更好纠正,术后处理：充足补钙，防止“骨饥饿”,谢谢！,Email:,
