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1、神经肌肉阻滞药及拮抗药,第二军医大学东方肝胆外科医院 俞卫锋,Company Logo,肝肾功能障碍与肌松药,肌松药药代药效与肝肾功能,2,新型肌松拮抗药,3,新型非去极化肌松药,4,神经肌肉接头与肌松药,1,Company Logo,Company Logo,神经肌肉的解剖和生理,神经-肌接头(neuromuscular junction)：神经突触(synapse)接头前膜接头后膜神经下间隙,Company Logo,ACh受体与神经肌肉接头,Company Logo,ACh受体与神经肌肉接头,Company Logo,非去极化肌松药分类(结构),甾体类:罗库溴铵,维库溴铵,潘库溴铵,哌库
2、溴铵异喹啉:箭毒,筒箭毒苄异喹啉:阿曲库铵,顺阿曲库铵，米库氯铵,杜克库铵,Company Logo,结构及作用机制,筒箭毒(Griffith and Johnson,1942)琥珀胆碱(1906,1949,1951,Foldes 1952)1951之前还有其它的一些肌松药作用机制*(Bovet,1951)Leptocurare,depolarizing;Pachycurare,non-depolarizing.*没有其它的有关肌松药分子如何作用于相应受体的理论,Company Logo,Lees AchR model for motor end-plate,Pentameric,with c
3、lockwise,2 receptive sites,Company Logo,通道的电压和时间控制闸门,Company Logo,Conformational mechanism of action:Molecular shape determines potency and mechanism of action.C Lee:BJA 2001,87(5):755.C Lee:Pharmacol Ther 2003,98:143.,Company Logo,肌松药相互作用,两种非去极化肌松药先后使用的相互作用,为调整某种肌松药的作用时间而换用另一种肌松药 需待先使用的肌松药经 3 5 个半衰
4、期后才能表现出第二种 肌松药的时效特性,表现先给肌松药时效特性,表现后给肌松药时效特性,经先给肌松药数个半衰期,Company Logo,肌松药相互作用,两种非去极化肌松药先后使用的相互作用,非去极化肌松药预注剂量后换用另一种非去极化肌松药 给予插管剂量后 l min 的插管条件比应用单种肌松药好 起效时间缩短，但作用时间延长,10%插管剂量肌松药,静脉麻醉药中枢镇痛药90%插管剂量另种肌松药,间隔 3 min,Company Logo,肌松药相互作用,协同肌松药效应的药物：锂制剂、氨基糖甙类抗生素、万可霉素、速尿、奎尼丁苯二氮卓类镇静药、吸入性全麻药、硝酸甘油、普鲁卡因酰胺、受体阻滞剂、钙通
5、道阻滞剂，等,增强肌松药效应的病理生理情况：酸中毒、低钙、低钾、高镁、高龄及重症肌无力，等,在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当减少肌松药用量,Company Logo,肌松药相互作用,拮抗肌松药效应的药物：卡马西平、苯妥因、皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素雷尼替丁、氨茶碱，等,减弱肌松药效应的病理生理情况：碱中毒、高血钙、高血钾、低血镁、烧伤和妊娠，等,在合用上述药物或有上述临床病理生理情况时 应适当增加肌松药用量,Company Logo,Aminosteroid,Pancuronium,Vecuronium,Rocuronium,1,Company Logo,Benzyliso
6、quinolinium,Atracurium,Cisatracurium,Mivacurium,4,Company Logo,肝肾功能障碍与肌松药,肌松药药代药效与肝肾功能,2,新型肌松拮抗药,3,新型非去极化肌松药,4,神经肌肉接头与肌松药,1,Company Logo,肌松药的体内代谢,肾脏,肝脏,Hofmann,胆碱酯酶,箭毒类加拉碘铵十烃溴铵潘库溴铵、哌库溴铵,维库溴铵罗库溴铵,阿曲库铵顺式阿曲库铵,琥珀胆碱米库氯铵,Company Logo,OATP超级家族OAT家族钠离子/牛磺胆酸盐同向运转器(NTCP),肝肾药物和内源性化合物-转运？,内源性化合物,药物,分泌,多药耐药蛋白(Md
7、rs/MDRs)多药耐药相关蛋白(Mrps/MRPs),胆汁,尿液,摄取,肝肾细胞,P450,UGT,相反应,相反应,相代谢,Company Logo,血红素蛋白（P450）黄素蛋白（NADPH细胞色素C还原酶）磷脂（磷脂酰胆碱）反应简式：RH（底物）+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O,细胞色素P450组成相反应,潘库溴铵、维库溴铵,Company Logo,UGT同工酶相反应,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶(UGTs)负责催化的葡萄糖醛酸结合反应是机体内重要的相反应。尿苷-5-二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)为糖基供应体,Company Logo,OATP家族相代谢,OTAP家族已有
8、数十种成员,不同生物种类其类型可能不同；,基因多态性可能导致不同个体间的差异,其共同作用都是转运机体内源性化合物及清除外源性物质,罗库溴铵,Company Logo,药物化学结构对肝肾代谢的影响,Company Logo,肝功能障碍对肌松药药效的影响,Company Logo,肝功能障碍对肌松药药代的影响,几乎所有肌松药药代均下降,Company Logo,肾功能障碍对肌松药药效的影响,Company Logo,肾功能障碍对肌松药药代的影响,Company Logo,肝肾功能障碍时药代的自我调节,肝肾药代互补,肝,肾,Company Logo,肝肾对肌松药的药代互补,Company Logo,
9、肝肾功能障碍与肌松药,肌松药药代药效与肝肾功能,2,新型肌松拮抗药,3,新型非去极化肌松药,4,神经肌肉接头与肌松药,1,Company Logo,未来肌松药?,我们现在真正需要怎样的新型肌松药 超快速,超短效-很需要!短效-already have?中效-already have!长效-already have更好肌松药初见端倪?,Company Logo,更好的甾体类?,非去极化氨基甾体类ED95 0.75mg/kg插管剂量 1.5mg/kg起效时间 6090s作用时间 10min支气管痉挛21例（8例死亡）2001年3月19日撤出美国,Rapacuronium,SZ1677,瑞库溴铵蜡哌
10、库铵,Company Logo,更好的苄异喹啉类?,非去极化苄异喹啉ED95 0.19mg/kg起效时间 6090s作用时间 4.710.1min副作用 2.5ED95血浆化学水解 半胱氨酸结合 1020mg/kg,Asymmetric,GW280430A-Mixed benzyl/phenyl-tetrahydroisoquinolinium,Gantacurium,AV430A,Company Logo,1.GW280430A(AV430A，Gantacurium),不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐,Gantacurium,Company Logo,临床研究进展,剂量1ED95(0.19mg/
11、kg)时的起效与恢复(单次颤搐抑制),Gantacurium,Company Logo,剂量3ED95(0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制)最大效应为100NMB；峰值效应：55s，5恢复：4.5min；TOF90：10.5min,Gantacurium,Company Logo,Gantacurium(AV430A)的代谢途径(1)血浆中化学碱性水解(PH敏感）(2)血浆中半胱氨酸自由基反应(主要)在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的添加产物，这是肌松药失活的一种新的化学机制。给予外源性的半胱氨酸能够显著加速拮抗作用，导致神经肌肉阻滞作用在60-1
12、20sec内消失，这个反应可以在任何时间点进行。,Gantacurium,Company Logo,非去极化苄异喹啉ED95 0.05mg/kg起效时间 60s作用时间 40min组胺释放 少作用终止 半胱氨酸50mg/kg 12min,CW002 或AV002,AV002,Company Logo,Gantacurium的分子结构式,AV002的分子结构式,Gantacurium系列的基础化学结构式,可以通过调节AV430A的部分分子结构研制新肌松药AV002,AV002,Company Logo,AV002与Gantacurium和罗库溴铵神经肌肉阻滞的比较,AV002的效力大概相当于Ga
13、ntacurium的三倍，效应持续时间也比AV430A长三倍,同时起效快。,AV002,Company Logo,AV002:组胺释放作用,AV002剂量与血流动力学变化,由此提示在猕猴心血管作用方面一个广泛的安全剂量范围。并且BP的下降并不一定是由于组胺的释放，因为所观察到的小范围的心率减慢与组胺释放中典型的心率升高是相反的。,Company Logo,更好的新的化学结构?,非去极化新的化学结构,TAAC3,Company Logo,肝肾功能障碍与肌松药,肌松药药代药效与肝肾功能,2,新型肌松拮抗药,3,新型非去极化肌松药,4,神经肌肉接头与肌松药,1,Company Logo,新型甾类非去
14、极化肌松药拮抗剂,SugammadexCyclodextrins 环糊精 Org 25969,经修饰的-环糊精以合成性环糊精为基质的宿主分子,通过亲脂内心包裹外来分子形成宿主外来分子融合复合物(化学包裹),Epemolu O,et al.Anesthesiology 2003,99(3):632,Adam JM,et al.J Med Chem 2002,45(9):1806,Company Logo,罗库溴铵,环糊精,罗库溴铵被环糊精包裹,Sorgenfrei IF,et al.Anesthesiology 2006,104(4):667,Gijsenbergh F,et al.Anesth
15、esiology.2005,103(4):695-703.,Company Logo,Charged side chains,g-cyclodextrin,Bom et al:Angewandte Chemie International Edition,Online 1-18-02.,Sugammadex-rocuronium complex,Company Logo,Company Logo,Acetylcholine,Cholinesterase,Scene 1,Company Logo,Acetylcholine,Cholinesterase,Scene 2,Rocuronium,Co
16、mpany Logo,Scene 3,CholinesteraseInhibitor,Acetylcholine,Cholinesterase,Rocuronium,Company Logo,Scene 4,Bridion,Acetylcholine,Cholinesterase,Rocuronium,Company Logo,给予拮抗药后 TOFr 恢复到不同水平的平均时间,min,TOFr,Sacan O,et al.Anesth Analg 2007,104(3):569,Company Logo,给予罗库溴铵后 3 min 注射环糊精 TOFr 恢复时间,min,TOFr,Spqrr
17、HJ,et al.Anesthesiology 2007,106(5):935,Company Logo,给予罗库溴铵后 15 min 注射环糊精 TOFr 恢复时间,min,TOFr,Spqrr HJ,et al.Anesthesiology 2007,106(5):935,Company Logo,给予罗库溴铵 1.0 mg/kg 后 3 min 注射环糊精,min,TOFr,Phringer FK,et al.Anesthesiology 2008,109(2):188,Company Logo,罗 库 溴 铵 0.6 mg/kg 环 糊 精 2.0 mg/kg顺阿曲库铵 0.15 mg
18、/kg 新斯的明 0.05 mg/kg,min,TOFr 恢复时间（几何均数）,Flockton EA,et al.Br J Anaesth 2008,100(5):622-30,4.7 倍,TOF 的 T2 显现时注射,Company Logo,环 糊 精 4.0 mg/kg 或新斯的明 0.07 mg/kg,min,（中位数）,Jones RK,et al.Anesthesiology 2008,109(5):816-24,18.1 倍,PTC=12 时注射,罗库溴铵 0.6 mg/kg维持按需 0.15 mg/kg,TOFr=0.9 时间S：97%60 min,Company Logo,
19、新型苄异喹啉类肌松药拮抗剂,Cysteine半胱氨酸,半胱氨酸（Cysteine）作为AV002的肌松拮抗剂，起效快，安全性高,在苯甲基头部半胱氨酸取代氯离子以形成新的杂环，产生了一个明显无活性的添加产物,Company Logo,苄异喹啉类肌松拮抗剂,Savard等以猕猴中拮抗AV002的作用研究方案：给予0.15mg/kg（约3ED95）AV002后拮抗分4组（1）给予AV0021min后静注半胱氨酸（2）给予AV0021min后静注新斯的明/阿托品（3）出现第一个颤搐信号时静注半胱氨酸（4）出现第一个颤搐信号时静注新斯的明/阿托品,Company Logo,不同时间点拮抗 0.15 mg
20、/kg AV002的比较(minSE),苄异喹啉类肌松拮抗剂,结果：外源性的半胱氨酸能够在3min内拮抗3ED95剂量的AV002引起的神经肌肉阻滞效应,Company Logo,不同剂量半胱氨酸与新斯的明拮抗AV002的比较,苄异喹啉类肌松拮抗剂,结果：给予半胱氨酸可以减少给予AV002后神经肌肉传导功能恢复的时间并且呈剂量相关性,Company Logo,静脉输注100mg/kg半胱氨酸后血流动力学变化,可见到一个急性的MAP的下降，之后出现一个更为持久的升高。伴有小幅度的心率改变以及体循环血管阻力、心排出量、左心室射血分数等多相改变。（但所有的改变都属于在这个研究中定义为临床不显著的范围
21、中）,苄异喹啉类肌松拮抗剂（Sunaga等狗研究）,Company Logo,给予100mg/kg的半胱氨酸产生小幅度但持续的MAP的波动等神经节阻滞剂：可能出现初始的MAP下降，但对继发的持久上升没有影响相反，给予抗利尿激素V1-受体拮抗剂消除了持久小幅度的血压升高反应,苄异喹啉类肌松拮抗剂（Sunaga等狗研究）,Company Logo,Two approaches towards idea muscle relaxant,To find,Better NMBAs,Better reversal agents,GW280430AG-1-64TAAC3SZ1677AV002,SugammadexCysteine/Glutathione,Thank You!,Weifeng Yu,MD,PHD,Professor,The Department of Anesthesiology,Eastern HepatobiliarySurgery Hospital,SMMU SHANGHAI,
