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1、第十九章 肝胆生化,(hepatobiliary biochemistry),The biochemistry and molecular biology department of BUCM,本章知识要点,掌握肝脏在物质代谢中的特殊作用；肝脏的生物转化概念熟悉胆汁酸代谢；胆色素的正常代谢；血清胆红素与黄疸了解肝脏结构与功能的关系；肝脏的排泄功能；肝功能试验的意义,本章主要内容,肝脏的形态结构与化学组成,肝脏在物质代谢中的作用,胆汁酸代谢,胆色素代谢,4,1,2,3,肝脏的生物转化作用,5,第一节 肝脏的形态结构与化学组成,一、肝脏在形态结构方面的特点,具有两条入肝的血管：肝动脉和门静脉；肝内
2、有丰富肝血窦；具有两条输出道路：肝静脉和胆道系统；肝细胞内具有丰富的亚微结构。,（1）有两条入肝血管,从肝动脉C获得由肺运来的O2从门静脉D获得由消化道运来的营养物质，为肝脏进行物质代谢创造良好条件,（2）肝内有丰富肝血窦,血液在此流速缓慢，有利于肝细胞与血液之间进行物质交换,（3）有两条输出通道,肝静脉B与体循环相连，将肝脏的代谢产物运输到其他组织，或排出体外胆道系统HGE与肠道相连，将肝脏的代谢产物、有毒物质和解读产物排入肠道,（4）肝细胞内具有丰富的亚微结构,丰富的线粒体是糖、脂肪和氨基酸等物质氧化功能的场所大量的内质网是脂类和蛋白质合成的场所富含生物转化酶类的微粒体是生物转化的主要场所
3、,二、肝脏的化学组成特点,蛋白质含量高：,丰富的结构蛋白（占干重的50%）丰富完备的酶体系（特有酶）,肝脏在物质代谢中的作用,第二节,调节血糖含量,蛋白质代谢,脂类代谢,维生素代谢,激素代谢,糖原的合成糖原的分解糖异生,合成蛋白质分解氨基酸合成尿素,脂类的消化吸收脂肪酸代谢酮体合成胆固醇代谢磷脂、脂蛋白合成,脂溶性维生素吸收储存维生素维生素的转化,激素的灭活排泄,肝在物质代谢中的作用,1.进食后:G 肝糖原2.不进食或空腹:肝糖原 G 维持血糖浓度 相对恒定3.饥饿时:非糖物质 G,合成,分解,糖异生,一、在糖代谢中作用,促进脂类的消化吸收,约80%胆固醇 胆盐,FA 乙酰CoA 加工、改造,
4、肝脏是脂肪酸分解、合成和改造的主要场所,二、在脂类代谢中的作用,3.肝脏是磷脂和脂蛋白的合成场所 VLDL 转运内源性脂肪 各种原料 磷脂 HDL 转运胆固醇(肝外 肝内)4.肝脏是胆固醇代谢的主要器官 乙酰CoA 胆固醇（65%）,肝脏是合成蛋白质的重要器官（1）肝内蛋白合成量多（2）肝内蛋白更新快（3）肝内可以合成多种血浆蛋白（种类多）清蛋白（A）、纤维蛋白原、凝血酶原只在肝内合成；1、2-球蛋白主要在肝内合成；-球蛋白较大部分在肝内合成；,三、在蛋白质代谢中的作用,正常人：血浆 清蛋白量（A）35-55g/L 球蛋白量（G）20-30g/L A/G,慢肝、肝硬化患者或长期营养不良：清蛋白
5、合成量 血浆胶渗压 组织间液回流障碍 过多水液潴留在组织间 水肿、腹水；严重肝病：凝血因子合成 凝血障碍 鼻衄、齿龈出血、皮下出血等。临床诊断:凝血时间延长,严重肝病、慢肝、肝硬化患者：清蛋白合成（2.5以下）-球蛋白合成临床意义:A/G比值测定,帮助诊断慢肝、肝硬化,A/G比值倒置（A/G1）,1)约80%的氨基酸在肝内经联合脱氨基作用而分解2)约85%的NH3在肝内合成尿素,以解除NH3毒3)肠菌腐败产生的胺类,主要在肝内代谢转化,2.氨基酸分解的主要场所,帮助脂溶性维生素的吸收 分泌胆汁（含胆盐）肝脏能储存多种维生素 Vit.A、D、E、K和 VitB12 肝脏直接参与维生素的代谢过程（
6、Vit.B2、PP、B1、泛酸 B6）FAD、NAD+、NADP+、TPP、HSCoA、磷酸吡哆醛 Vit.D的活化、-胡萝卜素 Vit.A,四、在维生素代谢中的作用,激素发挥作用后 大多在肝内代谢转化、灭活 随胆汁分泌，排出体外。肝病时（慢肝、肝硬化）：醛固酮、抗利尿激素 在肝内灭活 使 醛固酮、抗利尿激素在血中过多积聚 加强肾 对Na+和水的重吸收 引起水、盐在体内过多 滞留 水肿、腹水。雌激素灭活 出现“蜘蛛痣”或“肝掌”。,五、肝脏在激素代谢中的作用,第三节,胆汁酸代谢,一、胆汁（bile）,肝细胞分泌 胆囊浓缩 十二指肠,肝胆汁金黄色,胆囊胆汁暗褐色,促进脂类的消化吸收 有助于代谢产
7、物的排泄,二、胆汁酸(bile acid)的种类,初级胆汁酸,次级胆汁酸,游离胆汁酸 结合胆汁酸,胆酸 甘氨胆酸、牛磺胆酸 鹅脱氧胆酸 甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,脱氧胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛磺脱氧胆酸石胆酸 甘氨石胆酸、牛磺石胆酸,三、胆汁酸的代谢和功能,初级胆汁酸的生成,胆固醇,7-羟化酶,7-羟胆固醇,胆酸、鹅脱氧胆酸,反馈抑制,甘氨酸、牛磺酸,甘氨胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸牛磺胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸,部分初级结合胆汁酸,水解,胆酸,鹅脱氧胆酸,7-脱氧,脱氧胆酸,石胆酸,次级胆汁酸的生成,胆汁酸的肠肝循环,使有限的胆汁酸（35g）反复利用（循环612次/天），满足脂类消化吸收,肠肝循环生理意
8、义,促进脂类的乳化及形成胆汁酸混合微团,避免胆固醇析出而形成结石,胆汁酸的生理作用,胆色素,胆绿素,胆红素,胆素原,胆素,Hb、Mb、Cyt、H2O2酶、过氧化物酶,珠蛋白,血红素,分解,第四节 胆色素代谢,一、胆色素的正常代谢,（一）胆红素的生成,（肝、脾、骨髓）单核吞噬细胞系统,血红素胆绿素胆红素,血红素加氧酶,COFe3+,NADPH+H+,NADP+,运输形式：,胆红素,+,清蛋白,有机阴离子,竞争性结合,特点：,增加溶解度，有利于运输,限制胆红素透过细胞膜，减少毒性,（二）胆红素的转运,游离胆红素进入脑组织与基底核的脂类结合核黄疸,1）葡萄糖醛酰移换酶活性较低；,在生后23天出现，经
9、过710天后自然消退。产生原因：,2）未结合胆红素产生较多，胎儿血氧分压较低，血细胞数量相对较多，出生后改用肺呼吸，血氧分压升高，红细胞破坏较多；,新生儿与肝胆红素血症,（三）胆红素在肝细胞内的代谢,未结合胆红素,结合胆红素,极性增加，易随胆汁排出不易透过生物膜，降低毒性,胆色素的肠肝循环,（四）胆红素在肠道中的转变,胆色素正常代谢,项 目 未结合胆红素 结合胆红素常见的其它名称 间接胆红素 直接胆红素 血胆红素 肝胆红素是否与GA结合 未结合 结合与重氮试剂反应 间接反应 直接反应在水中的溶解度 小 大透过细胞膜的能力 大 小能否经肾随尿排出 不能 能,两类胆红素的比较,二、血清胆红素与黄疸
10、(一)胆红素的种类与性质,未结合胆红素+乙醇/尿素 间接（反应）胆红素 正常人：0.8mg/dl，间接反应弱阳性；结合胆红素 直接反应胆红素 正常人：0.2mg/dl，直接反应阴性。,胆红素与重氮试剂的反应,重氮试剂,重氮试剂,黄疸：,血浆中胆红素过高,扩散,组织,黄染,(二)黄疸类型与胆色素变化特征,血清黄疸2mg/dl显性黄疸1mg/dl血清黄疸2mg/dl隐性黄疸,二、胆红素的异常代谢,黄疸的三种类型,三类黄疸的比较,第五节 肝脏的生物转化作用,biotransformation,一、生物转化的概念,非营养物质,易排出,代谢转变,第一相反应第二相反应,（极性低）,（极性增加）,内源性外源
11、性,生物转化：机体通过化学反应使非营养物质的极性增加，有利于随胆汁或尿液排出体外或改变其毒性、生物活性或药理作用的转变过程。,二、生物转化反应类型,第一相反应氧化、还原和水解反应 第二相反应结合反应,1、氧化反应,（1）加单氧酶系（混合功能氧化酶、羟化酶）,RH+O2+NADPH+H+,ROH+NADP+H2O,O2,O,O,使 RH 羟化成 ROH,使 NADPH+H+氧化成 H2O,以细胞色素P450为电子传递体,（微粒体）,羟化酶参与的羟化反应,VitD在肝、肾的羟化活化,药物、毒物在肝脏经单加氧酶的羟化转化,在肾上腺皮质和性腺，胆固醇羟化合成 肾上腺皮质激素或性激素,在肝脏，从胆固醇的
12、7-羟化酶反应 合成胆汁酸,NH2,NHOH,NH2,OH,苯胺 N-羟氨基苯 对氨基苯酚,羟化,重排,苯胺的羟化过程,（线粒体）,肠道腐败作用,胺类（组胺、尸胺、酪胺）,RCH2NH2+O2+H2O RCHO+NH3+H2O2,（2）单胺氧化酶系,（胞液、微粒体）,CH3CH2OH,CH3CHO,CH3COOH,醇脱氢酶（ADH）,醛脱氢酶（ALDH）,乙醇 乙醛 乙酸,（3）脱氢酶系,乙醇吸收：70%在小肠，30%在胃代谢：90%98%在肝代谢（2%10%经肾肺排出）乙醇清除率：70kg体重714g/h,乙醇代谢,乙醇代谢,大量饮酒,醇脱氢酶（ADH）微粒体乙醇-P450加单氧酶,乙醛,诱
13、导,醛脱氢酶（ALDH）催化氧化,高浓度时，此系统才显示催化作用不能使乙醇氧化产生ATP增加耗氧与NADPH消耗肝内能量耗竭，耗氧剃度肝细胞损害,基因型,有活性 完全无活性 部分活性 45：10：45,乙醛不能分解（少）面部潮红、脉速加快,（微粒体）,硝基还原酶,NO2,NO,NHOH,NH2,脱氧,加氢,加氢,硝基苯 亚硝基苯 N-羟氨基苯 苯胺,2、还原反应,偶氮还原酶,N=N,N-NH H,加氢,加氢,NH2,偶氮苯,苯胺,（微粒体、胞液）,O=C-O-CH2-CH2-N(C2H5)2,水解,HO-CH2-CH2-N(C2H5)2,O=C,OH,NH2,+,普鲁卡因 对氨基苯甲酸 二乙氨
14、基乙醇,3、水解反应,许多非营养性物质,第一相反应,极性改变不大,第二相反应,（结合）,进一步增加极性,排出体外,4、结合反应(conjugation reaction),葡萄糖醛酸（GA）UDPGA硫酸 PAPS谷胱甘肽 GSH乙酰基 乙酰CoA氨基酸 甘氨酸甲基 SAM,供结合的物质,活化形式,葡萄糖醛酸（GA）的供体：UDPGA（活性形式）,HO,+UDP-GA,O,OH,OH,HO,COOH,O,+UDP,3-羟苯并芘 3-羟苯并芘葡萄糖醛酸酯,UDPGA转移酶,葡萄糖醛酸结合反应,反应的连续性和多样性 解毒致毒两重性,三、生物转化的特点,CH3-COOH,OH,UDPGA/Gly,U
15、DP,UDPGA/Gly,UDP,多种结合产物 多种结合产物,乙酰水杨酸（阿斯匹林）,水解,水杨酸,羟化,（一）反应的连续性与多样性,黄曲霉素B1,2,3-环氧黄曲霉素B1（致癌物）,生物转化,黄曲霉素B1醇,解毒产物,UDPGA,PAPS,（活化）,（解毒）,（二）解毒与致毒,第六节 肝功能检查的意义,肝功能检查注意的问题,肝功能检查有一定的局限性，一项检查结果只能反映肝脏的某一方面，不能反映其全部由于肝脏的代偿能力很强，有时病变已经很广泛，但检查结果可能仍在正常范围检查结果与它的病理组织学改变可能不一致有些检查的特异性不强，灵敏度不高,1.蛋白质代谢功能试验,包括血浆蛋白电泳、清蛋白和总蛋
16、白含量、清蛋白/球蛋白比值、血氨等，是根据肝脏能合成多种血浆蛋白、特别是针对血浆清蛋白的含量占血浆总蛋白的50%这一性质设计的,2.血浆酶活性检查,有些酶存在于肝细胞内，当肝细胞受损时，可以释放入血，如ALT何LDH；有些酶存在于胆汁中，当胆汁淤积时，酶随之返流入血，如ALP和-GT；有些酶由肝细胞合成而在血浆中起作用，肝病导致这些酶在血浆中的水平下降，如LCAT何凝血因子,3.肝色素代谢试验,主要用于鉴别黄疸，如血浆胆红素定量和定性、尿三胆等,4.生物转化及排泄试验,当肝脏功能发生障碍时，有些药物和毒性物质可以在体内积累，导致中毒。如肝脏的摄取、转化、排泄功能的任何一个环节发生障碍都会导致四溴酚酞磺酸钠BSP滞留在血中，所以临床上常用BSP试验来检查肝脏的排泄功能，即在注射BSP一定时间后，测定血浆BSP浓度有些物质如水杨酸和咖啡因能促进肝脏摄取BSP，加快其清除速度，所以做该项检查时应当注意,5.其他相关实验,如乙肝抗原、甲胎蛋白、血糖、尿糖、血脂和血浆脂蛋白成分的检查,常见肝功能检查项目和参考值,
