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1、1,肾上腺皮质激素临床应用及注意事项,浙江大学医学院附属第二医院,2,一、概况,1.肾上腺皮质激素（adrenal cortical hormone）包括：糖皮质激素（glucocorticoids，GCs）盐皮质激素（mineralocorticoid）雄激素（androgen）2.肾上腺皮质激素的活性与结构密切相关,基本结构为甾核,糖皮质激素,盐皮质激素,3,1.受体介导-蛋白合成依赖途径 GCs胞浆内与GR（glucocorticoid receptor）特异性结合成复合体胞核内与称为糖皮质激素反应元件(glucocorticiod response elements，GRE)的DNA受
2、体位点相结合诱导或抑制糖皮质激素反应性基因的转录（抗炎基因的转录、促炎基因的转录）复制出相关特异性mRNA 进入胞浆合成具有活性的特殊蛋白质（脂皮素1-lipocortin、lipomodulin、macrocortin）和 促炎细胞因子合成PLA2 释放AA 炎性介质（LTs、PGs、TXA2）,二、GCs的作用机制,4,皮质激素受体,热休克蛋白90,核膜,mRNA,nGRE,+GRE,激素反应靶基因,X,细胞因子诱导型一氧化氮合成酶环氧酶2(COX-2)磷脂酶 A2NK2-受体内皮素-1,脂皮素-1-受体内核酶中性肽链内切酶,GCS,GRE糖皮质激素反应元件,GCs的作用机制图（续-1）,
3、5,2.非蛋白合成依赖途径 大剂量使用时 激活细胞内已合成的蛋白（preformed protein）阻滞细胞膜钙通道Ca2+内流 PLA2,GCs的作用机制（续-2）,6,糖代谢：减轻葡萄糖分解、促进糖异生蛋白质代谢：促进蛋白质分解脂肪代谢：两面作用脂肪组织重新分布水和电介质代谢：弱的盐皮质激素作用,三、GCs 的生理作用,7,四、GCs 的药理作用,1.抗炎作用,感染或非感染因素,激活趋化因子刺激,PMN 炎 症 介 质（急性）,血管通透性增强局部组织充血水肿炎细胞侵润,单核巨噬细胞系统（慢性）,炎 症 介 质,胶原物质增多纤维组织增生,组胺、TXs、LTs、PGs、PAF、TNF-、IL
4、-1、4、13,NCFLCFECF,TNF-、IL-16IL-8、生长因子,阻断趋化因子、阻断刺激,降低黏附、稳定溶酶体膜、阻断释放,阻断合成、抑制释放、降低活性、抑制炎细胞趋化聚集激活,抑制扩张、降低通透性、抑制成纤维细胞活性、减少胶原成分,8,GCs 的药理作用（续-1）,2.免疫抑制作用 抑制吞噬细胞的吞噬活动，降低巨噬细胞对抗原或 异物的处理能力 抑制 T淋巴细胞的激活、增殖、分化及其淋巴因子（MIF、MAF、NCF、ECF、IL-1、IL-2）的释放 抑制各种介质（LTS，PGS）、溶酶体酶及纤维蛋 白溶酶原激活物的释放，从而抑制炎症反应，减轻 免疫-变态反应所致的损伤 可抑制抗体（
5、主要为IgG）的合成或促进抗体的溶解 可抑制补体生成，降低其粘附性，从而抑制抗体和 补体介导的免疫反应,9,3.抗毒素和抗休克作用 高浓度时有显著的抗毒素作用，可保护机体受细菌 内毒素的攻击，但它不能中和内毒素，但对外毒素 无保护作用 能稳定溶酶体膜、抑制释放多种溶酶体水解酶，后者 特别是组织溶酶对心肌抑制因子（MDF）的形成有关，可防止由 MDF所引起的心肌收缩减弱，防止心输出 量减少和内脏血循环障碍 减少内源性致热原的释放，降低下丘脑体温调节中枢 对致热原的敏感性 有人认为它对痉挛的血管有解痉作用，对心脏有直接 增加收缩力的作用,GCs 的药理作用（续-2）,10,1.严格掌握适应症 在使
6、用皮质激素前首先必须衡量激素治疗的利弊，包 括治前病情的严重性，疾病进展的速度，功能受损的 程度，其它疗法的效果，以及治后疾病被控制的可能 性和副作用的危害性等 一般来说，皮质激素的应用仅限于对常规疗法无效的 严重致残或迅速进展的疾病2.避免产生副作用 皮质激素的副作用与剂量和疗程密切相关 成人强的松每日7.5mmg，很少引起副作用，如 5mmg其发生率则增多 一般用药2周产生副作用的机会则很少，除非患者 具有使用激素的危险因子，如精神病、溃疡病、高血 压、结核病等,五、GCs应用的一般原则,11,-7-,3.了解GCs的药代动力学特点常用GCs药理学药动学比较,GCs应用的一般原则（续-1）
7、,短效,中效,长效,外用,12,主要在肝脏代谢，形成水溶性化合物由肾脏排出个体化用药 个体对GCs代谢率的不同，其药效亦存在着个体 差异，如甲状腺功能亢进症患者对皮质激素代谢率 高，半衰期短，所需的剂量亦增大；反之，肝肾功 能不全者对激素代谢率低，半衰期长，所需的剂量 则相对较小可的松和强的松在肝内分别转化为氢化可的松和泼 尼松龙而生效，故严重肝功能不全患者只宜使用氢 化可的松或泼尼松龙,GCs应用的一般原则（续-2）,13,GCs应用的一般原则（续-3）,4.正确评价糖皮质激素的疗效 GCs的抗炎、退热、改善食欲和振奋精神等作 用，往往给病人和医生造成假象，因此不能仅依据 患者的主观感觉作为
8、判断疗效的标准，必须结合临 床、必要检查给予正确评价。,14,六、GCs制剂的选择,短效,中效,外用,长效,有钠水潴留：强的松龙、甲强龙有肝病：强的松龙、氢化可的松合并脑水肿：DXM 间日疗法：强的松、强的松龙、甲强龙,15,1.每日投药法 一般炎症和变态反应性疾病，当病情明显活跃时，强 的松的剂量至少是1mg kg-1 d-1以上，并分3次投药 病情一旦缓解，即应尽快逐渐减少皮质激素的剂量，如每日总量30mg，即可改为每日一次顿服 如病情仍属稳定，便可逐渐减少每日顿服的量 当剂量减至（接近）能够维持缓解状态的最低剂量时，可加用一些辅助性药物（非类固醇抗炎药物用于结缔组 织性疾病，色甘酸钠用于
9、支气管哮喘和雷公藤用于类风 湿性关节炎等），往往可使激素的减量更为顺利 地塞米松因其血浆半衰期长，即使每日投药一次，也 可对HPA产生抑制作用，故不宜用于每日晨间口服疗 法,七、GCs的给药方法,16,2.隔日投药法 隔日投药法是指每48小时给予一剂中效GCs，使既能 达到抑制疾病的活动性，又能避免毒副作用的目的 隔日投药的时间为早晨，因此时内源性皮质激素的水 平正处于高峰，并通过负反馈机制抑制ACTH分泌，故此时给予外源性激素不至于对ACTH的正常分泌产 生明显的影响。傍晚内源性激素减少，同时患者血中 外源性激素亦处于低值，从而保证了体内ACTH的正 常分泌和次晨内源性皮质激素的产生，使患者
10、在不服 药当日仍保持正常的内分泌功能 隔日疗法在投药日患者所能耐受的最大剂量为120mg，在实际临床应用中，一般掌握在80100mg 增加投药日剂量的同时开始撤减不服药日的剂量，最 初每次减少 510mg，当减至每日20mg时应每次 减少2.5mg，直至不服药日完全停用为止,GCs的给药方法（续-1）,17,3.每周五日投药法 为了避免大剂量长疗程皮质激素治疗所引起的严重副 作用，并能使病情迅速和长期得到缓解，近年来对许 多变态反应性疾病多采用每周5目投药法 强的松的周剂量一般为100200mg左右，日剂量20 40mg，周1，2，3，5，6服药；周4、日停药 6周为一疗程,每6周调整剂量一次
11、，直至达到控制病 情的最低维持剂量 如病情十分活跃，或疗效不满意，可在上述方案的基 础上，每周1再加用地塞米松1020mg静脉推注一次 加强治疗，可使症状迅速得到缓解；然后根据病情缓 解的情况，逐渐减去并停用地塞米松,GCs的给药方法（续-2）,18,4.冲击疗法 系指短时间内静脉注射大剂量皮质激素进行治疗 一般用甲基强的松龙1000mg溶于5葡萄糖液250 ml中静脉滴注，连用35天，随之改为强的松每 日60100mg口服，然后再根据病情逐步减量 用于重症变态反应性疾病或器官移植急性排斥反应 的患者5.吸入疗法 多用于呼吸系统疾病 吸入疗法既可发挥激素的局部作用，又可避免全身 副作用的发生
12、一般吸入与全身给药应重叠10天，然后将全身用药剂 量逐渐减少至完全撤除,GCs的给药方法（续-3）,19,八、GCs副作用和并发症的防治,1.类肾上腺皮质功能亢进综合征 长期大剂量应用皮质激素引起水盐代谢紊乱 表现为高血压、低血钾、肌无力、高血糖、糖尿、满 月脸、水牛背、向心性肥胖、多毛、痤疮、瘀斑等 定期检测血和尿中糖含量，当发现尿糖时应尽可能减 低皮质激素用量，进行低碳水化合物饮食控制，如无 效可加用胰岛素予以治疗2.诱发和加重感染 目前多不主张在应用皮质激素治疗过程中，并用抗生素 来预防感染，而应在使用过程中密切观察并警惕感染的 发生 一旦出现感染，需即查清感染的性质，选择敏感的药物 进
13、行治疗，达到迅速控制，并尽可撤减皮质激素的用量,20,GCs副作用和并发症的防治（续-1）,3.消化道症状及溃疡病 可出现恶心、上腹痛、腹胀、腹泻、便秘和便血等 偶尔可诱发胃或十二指肠溃疡病，可引起消化道出血 或穿孔 尚应注意皮质激素性胰腺炎的发生，如强的松每日用 量大于20mg，并超过3个月以上时，此并发症的机会 明显增多 及时给予相应的处理，如口服胃粘膜保护剂、抗酸剂 或解痉剂等4.心血管系统症状 主要由水钠潴留、水肿、高血压、低钾引起 定期检测血钠、血钾，限制钠盐摄入，并补充钾盐 还可引起高脂血症，加速动脉粥样硬化的发生和发展，并诱发冠状动脉疾病，出现心绞痛等，故应限制高 脂饮食，警惕冠
14、心病的发生，并及时给予相应的处理,21,GCs副作用和并发症的防治（续-2）,5.骨关节并发症 因GCs能促进骨基质蛋白质分解，增加钙磷的排泄和 吸收障碍，抑制成骨细胞的活动，减少蛋白质粘多糖 的合成，使骨质形成障碍，造成骨质疏松，极易引起 病理性骨折 骨质疏松多见于绝经妇女和老人 应给予高蛋白饮食，补充钙磷，应用同化激素如苯丙 酸诺龙、康力龙或丙酸睾丸素等进行预防 因使脂质易沉积于骨营养血管的管壁上，造成管腔狭 窄、供血不足或发生血管内脂肪栓塞，可导致股骨头 无菌性坏死，故应警惕其初期症状的发生，核磁共振 可早期作出诊断，并给予及时处理,22,GCs副作用和并发症的防治（续-3）,6.精神神
15、经症状 可使精神状态发生变化，如兴奋、多语、激动、失眠、甚至精神失常等 亦可引起癫痫发作和良性颅内压增高 偶见硬膜外脂肪沉积引起脊柱压迫病变 故除尽量减少激素用量外，可服镇静剂，癫痛发作时 宜用抗癫痫药物，如苯妥英钠等予以治疗7.吸入疗法的副作用 常见为诱发口咽和食道的霉菌感染 偶可发生声嘶 使用储雾器（spacer）嘱患者每次吸入治疗后充分漱口，可以防止口咽部霉 菌感染,23,九、GCs的撤药症候群及防治,撤药症候群包括主观和客观的肾上腺功能不全的表现 停药反应：长期应用糖皮质激素突然停药可引起急 性肾上腺皮质机能不全，表现为发烧、肌肉痛、关节痛、全身无力 精神上或症状上的激素依赖性，临床上
16、既无原发病 的复发，也无HPA轴的抑制 有些HPA轴功能正常的患者仍具有撤药症候群的表 现，系由于机体组织已习惯于高水平的皮质激素，即 使有正常水平的皮质激素，患者仍处于相对的肾上腺 皮质功能不全的状态,24,反跳现象：指突然停药而引起疾病复发或加重，常 需加大剂量治疗 正确判断原发病的活动抑或HPA轴的功能抑制 停药需缓慢地减量，不可骤然停药 予适当的鼓励和消除顾虑 必要情况下需补充生理剂量的激素或停药后1年内 应激情况下投予足量的GCs 停用GCs后连续应用ACTH7天,GCs撤药症候群及防治（续-1）,25,十、GCs的临床应用,1.内分泌疾病的替代疗法 急、慢性肾上腺皮质机能减退症（包
17、括肾上腺危象）继发于脑垂体前叶机能减退引起的肾上腺皮质机能减退 肾上腺次全切除术后作替代疗法2.严重感染或炎症 中毒性菌痢、暴发型流行性脑膜炎、中毒性肺炎、重症 伤寒、急性粟粒性肺结核、猩红热及败血症等 对严重传染性肝炎、流行性腮腺炎、麻疹和乙型脑炎等，也有缓解症状的作用 病毒性感染一般不应用糖皮质激素 为防止某些炎症的后遗症，如结核性脑膜炎、脑炎、心 包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、早期应用皮质 激素可防止后遗症的发生,26,GCs的临床应用（续-1）,3.自身免疫性疾病、防止器官移植的排斥反应和过敏性 疾病 自身免疫性疾病；如类风湿性关节炎、风湿性心肌炎、系统性红斑性狼疮、结节性动脉炎
18、、皮肌炎、硬皮病、肾病综合征及自身免疫性贫血等，应用皮质激素能缓 解症状，但停药后易复发 防止器官移植的排斥反应，糖皮质激素与其他免疫抑 制药合用 过敏性疾病：如枯草热、血清病、尊麻疹、接触性皮 炎、血管神经性水肿等，应用皮质激素可缓解症状而 达到治疗效果 对支气管哮喘皮质激素不作为常规治疗药物，而在哮 喘持续状态时可静脉滴注控制症状,27,GCs的临床应用（续-2）,4.抗休克 糖皮质激素广泛应用于各种类型的休克，包括感染性、出血性、心源性、过敏性休克等 糖皮质激素作为抗休克的辅助药物 为了发挥其作用需早期大剂量短时间内应用，并充分补 充血容量 若为感染性休克，须与抗菌药物合用5.血液病 皮
19、质激素可用于急性白血病，再生障碍性贫血、自身免疫 性溶血性贫血、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫 癫等的化疗、治疗，停药后易复发,28,GCs的临床应用（续-3）,6.呼吸系统疾病的皮质激素治疗 支气管哮喘：急性严重发作-以氢化可的松4mgkg-1稀释后静脉滴注作为负荷量，随后以3mgkg-1静脉滴注，每6小时一次作为维 持量，大多患者可望于 24小时内使病情得到缓解，然后逐渐减量至停用-对于初次接受激素治疗的患者，每日静脉滴注300 400mg有时亦可获得满意的疗效-具有钠潴留的患者可用甲基强的松龙4080mg静脉 注射，每6小时一次-目前多主张短程疗法，病情基本缓解后，酌情连用 35天
20、则改为口服强的松，并逐渐减至维持量，每 晨或间日投药一次，以能控制哮喘症状为度,29,GCs的临床应用（续-4）,慢性支气管炎和肺气肿（COPD）-COPD应用GCs的指证：气道阻塞间断发作，先 前用药具有一定的可逆性；周围血嗜酸细胞增多；以一般抗原作皮肤试验，对其中50以上的抗原 呈阳性的特应性患者；应用支气管扩张剂后FEV1 较用药前增加15者。-多采用中等剂量的强的松口服，每日从3040mg 开始，然后每周减量5mg，于第4周末复查肺功能，以了解激素的疗效-对于通气功能已有改善者，强的松可改为每日10mg 左右维持之-气道阻塞末改善的患者，激素应逐渐减量至停用,30,GCs的临床应用（续
21、-5）,胸内结节病-结节病激素治疗的指征是：具有肺泡炎或肉芽 肿的肺野病变，尤其是伴发热、咳嗽、胸闷等 症状。血清血管紧张素转换酶（SACE）明显升高 者；肺浸润伴肺功能减退者；高钙血症和高 尿血症者；虹膜、睫状体及脉络膜炎者；心、脑、肾重要器官损害，以及骨骼和各种腺体受累 者；毁损外形的严重皮肤损害者-皮质激素治疗结节病的方案是：口服强的松第l2 月为30mgd-1，第34月25mgd-1，第56月20 mgd-1，第78月15mgd-1，第912月10mgd-1，第1318月7.5mgd-1，第1924月5mgd-1-疗程2年。,31,GCs的临床应用（续-6）,肺结缔组织病-一般认为，当
22、病情处于活跃期时，应考虑应用皮 质激素治疗-强的松或甲基强的松龙为首选药物，每日剂量不 应低于30mg（一般为4060mg）-当强的松减至30mgd-1后，则减量的速度要慢，通 常需l2个月始减至维持量，使隔晨服用1015 mg以下-类风湿关节炎合并胸膜腔积液的患者，可在抽取 胸水后将强的松龙混悬液25mg注入胸膜腔中，每4 5天一次，有助于胸水的吸收,32,GCs的临床应用（续-7）,间质性肺病-当病变处于肺泡壁炎症和肺间质炎症阶段可使用 皮质激素进行治疗-如弥漫性肺间质纤维化或“蜂窝肺”已经形成，则 病变已届晚期不可逆阶段，皮质激素疗效不佳可 不予使用-一般口服强的松3040mgd-1，2
23、3个月后开始 谨慎缓慢地递减剂量，每l2周减量23mg，直 至每日或隔日口服1015mg为度-总疗程至少一年-如经3个月治疗病情未见改善，提示激素疗效不佳 应逐渐减量至停用,33,GCs的临床应用（续-8）,呼吸窘迫综合征（ARDS）-是否应用皮质激素治疗ARDS，目前尚无统一的 意见-皮质激素治疗ARDS的原则是早期、足量和短程-临床上常用甲基强的松龙2030mgkg-1(或地塞 米松1020mg)，静脉推注，每6小时一次，连续 24小时，最长不宜超过48小时则应停用 肺结核和结核性浆膜炎-临床上应用皮质激素治疗结核病的适应症有：结核性浆膜炎；结核性脑膜炎；血行播散性 肺结核；肺结核咯血-一
24、般口服强的松30mgd-1，大多于2周后，以每 周减5mg的速度撤药，总疗程以不超过8周为宜,34,GCs的临床应用（续-9）,7.消化系统 溃疡性结肠炎、Crohn病、慢活肝、自身免疫性肝炎（AIH）8.心血管系统 风湿热、细菌性心内膜炎、心肌炎、急性非特异性心 包炎、结核性心包炎9.泌尿系统 急进性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、肾病综合征,35,十一、GCs的一般禁忌证,活动性消化性溃疡 严重高血压 精神病 糖尿病 骨质疏松 骨折 孕妇 青光眼 水痘、麻疹、霉菌感染等,36,十二、盐皮质激素,肾上腺皮质产生的主要盐皮质激素有醛固酮和去 氧皮质酮 作用于肾脏的远曲小管促进钠离子的重吸收和促 进钾和氢离子的排泄 主要用于Addison病,37,谢谢！,
