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1、第十一章 适应性免疫应答细胞：B 淋巴细胞,第一节 B细胞的表面分子及其作用第二节 B细胞亚群第三节 B细胞的功能,第一节 B淋巴细胞表面的分子及其作用,一、BCR复合物1.mIg：特异识别Ag未成熟B细胞膜表达mIgM,成熟B细胞膜表达mIgM、mIgD胞浆段只有3个aa2.Ig/Ig（CD79a/CD79b）传递Ag-BCR结合的信号参与Ig从胞内向胞膜的转运 相当于T细胞表面的CD3分子,BCR复合物,二、辅助受体,CD19/CD21/CD81/CD225B细胞共受体CD21:CR2,为C3d的受体，也是EBV的受体辅助BCR增强B细胞活化的第1信号,功能类似于CD4或CD8 补体系统活
2、化 C3d片段 与Ag结合 同CD21和BCR结合 协同受体与BCR交叉连接 增强BCR识别抗原产生的信号。CD72：含ITIM，抑制第1信号。如果与CD100相互作用，能消除CD72的抑制作用，而增强第1信号。,B细胞共受体-BCR复合体的相互作用,三、协同刺激分子(co-stimulatory molecules),CD40：与活化的T细胞表面的CD40L分子结合后，传递第2信号，促进B细胞活化。CD80/CD86：又称为B7，表达在活化的B细胞表面。与CD28分子结合，增强T细胞激活与CTLA-4分子结合，抑制T细胞活化,根据对抗原的刺激状态 依据CD5分子表达,分类,初始B细胞活化B细
3、胞记忆B细胞,B1细胞（CD5 B细胞）CD5+B2细胞 CD5-,第二节 B细胞的亚群,B-1与B-2细胞的异同,B-1细胞 B-2细胞CD5+-占B细胞比例 5-10%90%初次产生时间 胎儿期 出生后更新方式 自我更新 由骨髓产生自发性Ig的产生 高 低特异性 多反应性-固有免疫 单特异性分泌Ig的同种型 IgM为主 IgG为主应答的抗原 TI-Ag TD-Ag体细胞高频突变 低/无 高,第四节 B淋巴细胞的功能,产生抗体：以三种方式产生免疫反应中和抗体：抗原体与靶细胞结合、中和细菌毒素调理吞噬激活补体提呈抗原：有效地摄取提呈可溶性抗原分泌细胞因子，参与免疫调节,T细胞 B细胞,抗原受体
4、 TCR BCR,复合受体带ITAM成分,CD3 IgIg,辅助受体 CD4或CD8 CD21/19/81/225,协同刺激分子 CD28 CD40,配体 B7 CD40L,识别Ag形式 MHC-抗原肽 游离抗原肽,表位性质 线性 构象/线性,1,2,T、B细胞区别：,第十二章 造血干细胞及免疫细胞的生成,第一节 造血干细胞的特性和分化第二节 淋巴细胞抗原识别受体的编码 基因及多样性的产生,第一节 造血干细胞的特性和分化,一、造血干细胞的起源和表面标记造血干细胞的起源：卵黄囊胎肝-骨髓多能造血干细胞 造血干细胞的表面标记：CD34：CD117：谱系阴性（Lin-）细胞：分离得到骨髓、胎肝单个核
5、细胞，除去各谱系发育不同阶段的细胞，所留下的主要为早期造血干细胞,共同淋巴样祖细胞,共同髓样祖细胞,二、造血干细胞的分化,（一）多能造血干细胞的分化骨髓、胸腺造血微环境是造血干细胞发育分化的必要条件机制：分泌细胞因子或其他介质，刺激不同谱系不同发育阶段细胞的生长和分化造血微环境基质通过黏附分子及分泌的细胞外基质与干细胞及其分化的细胞相互作用，提供必要的刺激信号,多能造血干细胞,定向干细胞,淋巴样干细胞髓样干细胞,T细胞B细胞NK细胞,单核-巨噬细胞中性粒细胞酸性粒细胞碱性粒细胞红细胞血小板,（二）定向干细胞及其分化,1、髓样干细胞及其分化,红系:BFU-E CFU-E巨核系：CFU-Meg粒单
6、系：中性粒细胞 CFU-GM 单核/巨噬细胞嗜酸性粒细胞：CFU-Eos 嗜碱性粒细胞：CFU-Baso,EPO和SCF,IL-6、IL-11,TPO,G-CSF,IL-3,GM-CSF、SCF,M-CSF,GM-CSF,TGF-、IL-5,GM-CSF、IL-5、3,2、淋巴样干细胞及其分化,（1）、T细胞谱系（2）、B细胞谱系（3）、NK细胞：骨髓是其分化成熟的场所T、B细胞发育的核心：有功能的、特异性TCR或BCR的表达中枢免疫耐受的形成TCR在识别过程中获得MHC限制的能力,T细胞在胸腺内的发育发育过程 胸腺细胞（来自骨髓的淋巴样干细胞）被膜下区 皮质区 髓质移行成熟过程细胞表面分子的
7、变化“双阴性”(CD4-CD8-）胸腺细胞祖细胞胸腺被膜下区和皮质边缘区“双阳性”（CD4+CD8+）胸腺细胞主要存在于皮质深区阳性选择（获得MHC限制性）和阴性选择（获得自身耐受）“单阳性”(CD4+或CD8+)TCR T细胞皮质和髓质交界处及髓质区,（1）T细胞谱系,发育部位 表面标志 细胞类型 被膜下区 CD4-CD8-“双阴性”皮质区 CD4+CD8+“双阳性”皮质、髓质 CD4+或CD8+“单阳性”交界处 髓质区 成熟T细胞,T细胞在胸腺内的发育,细胞主要表面 标志的变化,阳性选择阴性选择,（2）B细胞谱系,B细胞发育过程：（从邻近骨内表面的骨髓膜下区向骨髓腔中心移行并逐渐发育）淋巴
8、样前体细胞 祖B细胞（pro-B）前B细胞(pre-B)未成熟B细胞 成熟B细胞(在外周免疫器官),重链重排,轻链重排,B细胞的分化发育,第二节 抗原受体基因及多样性的产生,BCRTCR,（H链L链）,（链链或链链）,Ag,10n,1014,1016,1014多肽链,1014基因,遗传？,后天产生,基因突变？,基因重排组合多样性,Yes,一.BCR和TCR基因结构及其重排,（一）胚系基因结构,(胚胎细胞的基因),胚系状态BCR基因,（祖B细胞）,HL,V区C区,V区C区,V、D、J片段,C,V、J片段,C,基因片段间由无编码意义的内含子所隔开,分隔状态的胚系基因,（无转录活性）,基因重排,功能
9、基因,（有转录活性）,（二）BCR基因重排,（形成功能基因）,H链为例,VDJC,VDJC,VDJC,VDJC,随机重排可形成的多样性为65276=10530,VH基因的重排可诱导VL基因的重排,VJC,VJC,VJC,（三）基因重排的实现,1.重组酶：重组激活酶(RAG1、2)、末端脱氧核苷酸转移酶(TdT),识别,重组信号序列（RSS）,切除,被选片段之间的DNA序列,重新连接,被选片段,2.等位排斥和同种型排斥,H 16号染色体 2号染色体 22号染色体,1对1对1对,重排表达（随机）,1条1条1条,等位排斥,只表达1型（非随机）,同种型排斥,结果：保证1个B细胞 只产生1种特异性的BC
10、R和抗体,3.Ig类别转换,成熟B,IgM,抗原、Th、CK,活化、增殖、分化,浆细胞,IgG或IgA或IgE,CK,（转类）,（特异性不改变）,机理：,VDJ-CC-C3-C1-C1-C2-C4-C-C2,V基因与不同C基因片段之间的再次重排,由基因片段前的转换区介导,（Switch region,S区）,VDJ-C3C1-C1-C2-C4-C-C2,二、BCR多样性产生的机制,1.组合造成的多样性,重排多样性,VH=6527 6=10530,V=40 5=200,V=30 4=120,H链、L链配对的多样性,10530 200 120=2.5 108,2.连接造成的多样性,不精确连接,（核
11、苷酸丢失）,N区核苷酸插入,重组酶将选定片段间DNA切除,末端转移酶将核苷酸加至N断端,重新连接后插入的核苷酸称为N区,结果：,连接部氨基酸变化,连接部以后编码改变,（只发生在H链）,3.体细胞高频突变造成的多样性,发生在抗原刺激后外周淋巴器官生发中心的B细胞为DNA点突变,常见于H 链 V区的3个CDR区,尤其是CDR3抗体亲和力成熟,TCR 多样性的机制,与BCR基本类似，都有组合和连接造成的多样性不同点：无体细胞高频突变N-核苷酸的插入多于BCR，TCR 的、链都有N-核苷酸的插入,三、淋巴细胞的克隆选择,某一特定抗原的进入只是选择出相应的克隆。Burnet提出克隆选择的理论众多的淋巴细胞克隆来自于同一淋巴祖细胞未成熟淋巴细胞如结合自身抗原被克隆删除自身免疫耐受成熟淋巴细胞可识别外来抗原，发生活化、增殖同一克隆的淋巴细胞识别相同的抗原,再见,
