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1、铜绿假单胞菌下呼吸道感染的治疗,临床特点,铜绿假单胞菌（PA)是一种革兰阴性杆菌，也是临床最常见的非发酵菌，在自然界广泛分布，可作为正常菌群在人体皮肤表面分离到，还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染，是医院获得性感染重要的条件致病菌，具有易定植、易变异和多耐药的特点。,微生物学特点,假单胞菌属为需氧、有鞭毛、无芽孢及无荚膜的 非发酵糖革兰阴性杆菌，是常见的条件致病菌。PA是假单胞菌的代表菌株，占所有假单胞菌感染的 70以上。,流行病学,近年来，PA感染的流行病学特点突出地表现在两个方面：一是院内感染，尤其是肺部感染的发病率不断增加。二是PA的耐药率居高不下，全球细菌耐药监测数据(SE
2、NTRY)显示，PA在HAP致病原中居前几位，同时对常用抗菌药物的耐药率逐年升高。,流行病学,PA导致的社区获得性肺炎(CAP)非常少见。一项包括127项研究、涉及33148例患者的荟萃分析结果提示，由PA引起的CAP患者只有18例，但是总病死率高达611，说明需要入住ICU、有结构性肺病变的CAP中PA也是不可忽视的致病原。结构性肺病变如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化患者是PA感染的高发人群。,PA感染的危险因素,常见的包括：(1)皮肤黏膜屏障发生破坏，如气管插管、机械通气、严重烧伤、留置中心静脉导管或胃管(2)免疫功能低下，如中性粒细胞缺乏、实体肿瘤放化疗、糖皮质激素治疗及获得性免疫缺
3、陷综合征(AIDS)(3)慢性结构性肺病，如支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化(4)长期住院，尤其是长期住ICU(5)曾经长期使用第三代头孢菌素、碳青霉烯类或者含酶抑制剂青霉素等抗菌药物，致菌群失调。,PA感染的危险因素,在呼吸系统疾病中，慢阻肺是最常见的容易发生PA感染的基础疾病之一，当慢阻肺急性加重患者出现以下4项中的2项时应考虑PA感染的可能：(1)近期住院史；(2)有经常(4个疗程年)或近期(近3个月内)抗菌药物应用史(3)病情严重(FEV110 mg天）,PA感染的临床表现,患者出现发热、咳嗽、咳黄色或黄绿色脓性痰、痰液黏稠且伴有气急等呼吸道症状时，应考虑PA感染的可能；原有肺部慢性
4、疾病的患者，平时常伴慢性咳嗽、咳痰，当出现黄绿色脓痰、呼吸困难加重及肺功能进行性减退时，应考虑PA感染的可能。PA下呼吸道感染的影像学无特异性，可表现为弥漫性支气管肺炎，伴有小结节和小的透亮区“微脓肿”(其病理改变基础类似体表感染，为特征性坏疽性深脓疱，周围有红斑环绕),PA感染的临床表现,PA菌血症多继发于大面积烧伤、静脉导管、心瓣膜置换术及各种严重慢性疾病等的过程中，病死率高，可有高热，常伴休克、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或弥散性血管内凝血(DIC)等。在严重全身感染时炎症标志物，如内毒素和降钙素原(PCT)可以出现升高。,耐药机制,（1）产生灭活酶（2）膜通透性下降 主动外排系统过度
5、表达 膜孔蛋白丢失或表达下降（3）靶位改变 拓扑异构酶突变 16s核糖体RNA甲基酶是氨基糖苷类抗菌药物耐 药的原因之一（4）细菌生物被膜形成,治疗,呼吸道标本分离到PA的患者是否需要药 物治疗应参考以下几点：(1)有与下呼吸道感染相符合的临床症状、体征和影像学上出现新的、或持续的、或加重的肺部渗出、浸润、实变；(2)宿主因素，如基础疾病、免疫状态、先期抗菌药物治疗、其他与发病相关的危险因素如机械通气与否及时间等；(3)正在接受非抗PA抗菌药物治疗的患者如果病情一度好转，复又加重，在时间上与PA的出现相符合，并排除其他因素引起的病情加重；(4)从标本采集方法、标本质量、细菌浓度(定量或半定量培
6、养)、涂片所见等，综合评价阳性培养结果的临床意义，如痰培养多次提示PA优势生长则具有较大的临床意义”。一旦决定针对PA进行治疗后，应在72 h内评价疗效，判定是否继续原治疗方案。,治疗原则,PA下呼吸道感染的治疗应该遵循以下原则：(1)选择有抗PA活性的抗菌药物，通常需要联合治疗；(2)根据药代动力学(PK)药效学(PD)理论选择正确的给药剂量和用药方式；(3)充分的疗程；(4)消除危险因素；(5)重视抗感染外的综合治疗。,药物选择,（一）青霉素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂 替卡西林、哌拉西林/他唑巴坦（他唑仙）、美洛西林、阿洛西林等（2012年CHINET细菌耐药性检测结果示：PA对哌拉
7、西林/他唑巴坦的敏感度为68.4%；在HAP中PA对哌拉西林/他唑巴坦的敏感度仍可达78%，是治疗PA感染的基础用药之一。）,药物选择,（二）头孢菌素类及其与-内酰胺酶抑制剂复合制剂,药物选择,（三）碳青霉烯类,注：在教学医院HAP患者痰中分离到的PA对这两种药物的敏感度只有30%左右。,厄他培南对PA无抗菌活性,我国HAP临床调查结果显示，PA对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别高达70.7%和48.8%，远高于CHINET监测中各种标本分离菌中PA对碳青霉烯类的耐药率。,文献,美罗培南与亚胺培南/西司他汀治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析,肖红丽，曹邦伟，荷欢，等.美罗培南与亚胺培南/
8、西司他汀治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析,中国感染与化疗杂志，2010,10（4）:264-269,结论 美罗培南在中、重度肺部感染的治疗中其细菌清除率、临床治愈率略优于亚胺培南，中枢神经系统不良反应发生率显著低于亚胺培南。,药物选择,（四）噻肟单酰胺菌素类 氨曲南 PA对其敏感度为49.9%；可试用于对青霉素及头孢菌素过敏者以及产金属酶的G-菌感染者;一般不单独用于抗PA感染，需联合，发挥协同作用。（五）喹诺酮类,药物选择,注：1.环丙沙星的抗PA活性更强；2.左氧氟沙星口服吸收率高，肺组织浓度高；3.左氧氟沙星通常不用于PA的肺外感染；4.该类药物为浓度依赖性，给药方法：,药物选
9、择,（六）氨基糖苷类阿米卡星（82.3%）、庆大霉素（71.3%）和妥布霉素、奈替米星、依替米星等；通常不单独应用于肺部感染；浓度依赖性，推荐日剂量单次给药；建议疗程通常不超过1周。,药物选择,（七）多黏菌素多黏菌素B（敏感度99%）、多黏菌素E应用于XDR-PA菌株或联合治疗用于PDR-PA菌株感染肾毒性明显，剂量选择必须根据肌酐清除率调整异质性耐药，常需联合其他抗菌药物,异质性耐药是指在体外的药敏试验中，发现细菌的大部分亚群属于敏感，但有一小部分亚群属于耐药，极少数的亚群甚至出现高水平耐药，这部分耐药亚群可以导致临床应用抗生素的失效。,药物选择,（八）磷霉素 PA对磷霉素的敏感度为53.6
10、%一般不单独应用 作为针对MDR菌联合治疗的药物之一，可提高疗效。,说明：以上所有药物敏感度数据均来自2012年CHINET资料，PA分离自各系统标本，应强调单纯呼吸道标本来源PA菌群的耐药性要更高；多数抗菌药物(如-内酰胺类、氟喹诺酮类)的建议疗程为1014d，特殊情况下可以适当延长。氨基糖苷类和多黏菌素类由于肾毒性大，建议疗程不超过1周。,关于MDR、XDR、PDR MDR：多重耐药，是指细菌对于常见抗菌药物中3类或3类 以上的药物耐药；XDR：广泛耐药，是指细菌仅对12种抗菌药物敏感（通常指黏菌素和替加环素）；PDR：全耐药，是指对目前所有临床应用的有代表性的各类抗菌药物均耐药的菌株。,
11、PA是临床最常见的MDR和PDR致病菌之一,抗菌药物的合理使用,对于非MDR-PA的轻症患者，可单药治疗对于非MDR-PA的重症患者或耐药PA感染者应采用联合治疗（协同、降低病死率）联合用药(主要用于MDR-PA下呼吸道感染患者)包括：,抗PA-内酰胺类+氨基糖苷类,抗PA-内酰胺类+抗PA喹诺酮类,抗PA喹诺酮类+氨基糖苷类,双-内酰胺类（哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南）,抗菌药物的合理使用,说明：对碳青霉烯类耐药尤其是PDR-PA肺部感染，推荐在上述联合的基础上加多黏菌素（国外）。抗PA有效药物联合14、15元环大环内酯类药物对PA生物被膜相关感染有协同作用。磷霉素与抗PA有效药物联合，对PA
12、感染有协同或相加作用。,时间差治疗学（1h）方案,减轻氨基糖苷类药物的耳和肾毒性,抗菌药物的合理使用,据PK/PD理论确定给药方法：,青霉素类及头孢菌素类（及其酶抑制剂复合制剂）,时间依赖性 3 4次/日,碳青霉烯类,时间依赖性（较长PAE）3 4次/日缓慢持续静脉输注2 3h（严重感染）,抗菌药物的合理使用,氨基糖苷类药物,1次/日,副作用为时间依赖,耳、肾对其摄取具有“饱和”现象,药效为浓度依赖,抗菌药物的合理使用,氟喹诺酮类药物,左氧氟沙星 t1/2 较长 1次/日,药效为浓度依赖,毒性为浓度依赖,环丙沙星 t1/2 较短 ADR 23次/日,抗菌药物的合理使用,多黏菌素,浓度依赖性 3
13、4次/日,磷霉素,时间依赖性 34次/日,局部抗菌药物的雾化治疗,氨基糖苷类、多肽类、喹诺酮类,有结构性肺病变的PA感染,建议在全身应用的基础上应用/静脉治疗的补充,一般不建议-内酰胺类抗生素雾化吸入,雾化吸入剂型国外正积极开发，国内尚待获得批准,综合治疗,气道分泌物的引流和廓清,免疫治疗,营养支持,抑制细菌生物被膜的形成（慢性PA感染）大环内酯类如红霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素；氟喹诺酮类也有类似的抑制PA生物被膜形成的作用。,杨新云等人对大环内酯联用喹诺酮类药抑制铜绿假单胞菌生物被膜Meta分析，,杨新云，黎毅敏，魏理等.对大环内酯联用喹诺酮类药抑制铜绿假单胞菌生物被膜Meta分析J
14、,药物流行病学杂志，2011,20(6):288-290.,结果,结果显示大环内酯类联用喹诺酮类抗菌药对铜绿假单胞菌生物被膜的作用效果优于单独使用大环内酯类药物，联合应用可以增强对铜绿假单胞菌生物被膜的抑制作用。虽然其自身没有对抗PA的作用，但能抑制生物被膜的形成，同时具有调节免疫及增强吞噬细胞的吞噬作用，其中红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素均可有效抑制生物被膜的形成，可与抗PA药物联合应用治疗PA生物被膜相关感染,方法：选取2011年1月至2013年2月浙江大学医学院附属第一医院住院的铜绿假单胞菌肺炎患者,共211例作为研究对象。根据药敏试验结果,把铜绿假单胞菌株分为非多重耐药、多重耐药
15、菌株,分别探讨非多重耐药、多重耐药铜绿假单胞菌所致肺炎的治疗和预后。结果：非多重耐药、多重耐药铜绿假单胞菌肺炎治疗有效率分别为91.0%(144/155)、35.7%(20/56),差异有统计学意义(P0.05),死亡率分别为2.6%(4/155)、32.1%(18/56),差异有统计学意义(P0.05)。抗菌药单药或联合治疗方案对非多重耐药铜绿假单胞菌肺炎的临床有效率差异无统计学意义(P0.05),单药治疗方案中,亚胺培南、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、莫西沙星对非多重耐药铜绿假单胞菌肺炎有效率分别为85%(34/40)、74%(37/50)、55.6%(15/27)、52.2%(1
16、2/23),差异有统计学意义(P0.05)。联合治疗方案能缩短非多重耐药铜绿假单胞菌肺炎的平均住院天数(P0.05)。结论：非多重耐药铜绿假单胞菌肺炎治疗疗效好,死亡率低,联合治疗方案可缩短非多重耐药铜绿假单胞菌肺炎的平均住院天数。多重耐药铜绿假单胞菌肺炎治疗疗效差,死亡率高。,钟皓成，铜绿假单胞菌肺炎治疗和预后的临床研究,参考文献：1.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识。2.抗菌药物临床应用指导原则。3.杨新云，黎毅敏，魏理等.对大环内酯联用喹诺酮类药抑制铜绿假单胞菌生物被膜Meta分析J,药物流行病学杂志，2011,20(6):288-290.4.刘又宁，陈民钧，赵铁梅，等中国城市成人社区获得性肺炎665例病原学多中心调查J中华结核和呼吸杂志，2006,9：3-85.肖红丽，曹邦伟，荷欢，等.美罗培南与亚胺培南/西司他汀治疗中、重度肺部感染疗效与安全性的荟萃分析J,中国感染与化疗杂志，2010,10（4）:264-269.6.钟皓成,周建英，铜绿假单胞菌肺炎治疗和预后的临床研究J,
