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1、肾病综合征Nephrotic Syndrome，NS,肾病综合症nephrotic syndrome，NS,病理生理与临床,前言,发病机制,病理,治疗,并发症,诊断,Preface,由于肾小球基膜的通透性（glomerular basement membrane permeability）增加，导致血浆内大量蛋白质从尿中丢失的临床综合征。Clinical character大量蛋白尿(proteinuria)低蛋白血症(hypoalbuminemia)高脂血症(hypercholesterolemia)不同程度水肿(edema),Nephrotic Syndrome,Nephrotic Syn
2、drome,one of the commonest renal diseases in childhood,An increased glomerular permeability resulting in proteinuria is the primary renal abnormality in NS.,Preface,肾病综合症nephrotic syndrome，NS,病理生理与临床,前言,发病机制,病理,治疗,临床并发症,诊断,Pathogenesis,Nephrotic Syndrome,Pathogenesis,Nephrotic Syndrome,肾病综合症nephroti
3、c syndrome，NS,病理生理与临床,前言,发病机制,病理,治疗,临床并发症,诊断,Pathology,Nephrotic Syndrome,Nephrotic Syndrome,Pathology,Pathology,正常肾小球结构模式图,Nephrotic Syndrome,Nephrotic Syndrome,HE染色,PAS染色,Masson染色,PASM染色,Pathology,HE 染色,Pathology（Model）,微小病变性肾病，（左）正常，（右）上皮细胞足突广泛融合、消失,Nephrotic Syndrome,Normal,NS,Pathology（LM）,PASM
4、-HE400 正常肾小球,PAS400 肾小球结构基本正常,Nephrotic Syndrome,Pathology（EM）,EM13000 肾小球上皮细胞足突广泛融合变平，这是该病的特征性病变,EM8400 正常肾小球 显示正常的肾小球基底膜(BM)，内皮细胞(En)，足细胞(P)及足突(FP),Nephrotic Syndrome,Nephrotic Syndrome,Pathology,系膜增生性肾小球肾炎，（左）正常，（右）系膜细胞和基质增生，电子致密物（D）沉积,Nephrotic Syndrome,肾小球系膜增生模式图自左至右：轻度、中度和重度系膜增生,Pathology,Neph
5、rotic Syndrome,Pathology,PAS400 系膜增生性肾小球肾炎,Nephrotic Syndrome,Pathology,PAS400 局灶节段性肾小球硬化,Nephrotic Syndrome,Pathology,PASM400 肾小球缺血性硬化症,Nephrotic Syndrome,Pathology,膜性肾病，（左）正常，（右）上皮下免疫复合物沉积（D），GBM增厚，钉突形成（S）,Nephrotic Syndrome,Pathology,Masson800膜性肾病,基底膜弥漫增厚，上皮下大量嗜复红蛋白沉淀,PASM800膜性肾病,基底膜弥漫增厚，钉突形成,Nep
6、hrotic Syndrome,Pathology,PASM400膜性肾病,基底膜弥漫增厚，链环状结构形成,Nephrotic Syndrome,Pathology,膜增生性肾小球肾炎，（左）正常，（右）系膜增生（M），广泛插入（I），电子致密物（D）沉积,Nephrotic Syndrome,Pathology,PASM400膜增生性肾小球肾炎,系膜细胞和基质重度增生，广泛插入,Nephrotic Syndrome,病理类型的转化：MCD MsPGN FSGS 对MCD或MsPGN患者治疗不满意者,应争取进行重复肾活检,以了解病理类型间的转化并调整治疗方案。,Pathology,肾病综合症n
7、ephrotic syndrome，NS,病生与临床,前言,发病机制,病理,治疗,临床并发症,诊断,正常尿中有微量蛋白质：通常100mg/m2 d；150mg/d为异常(Normal 100mg/m2 d,Abnormal 150mg/d)NS：定性+；定量50mg/kg d,Massive Proteinuia,Nephrotic Syndrome,Massive Proteinuia,Nephrotic Syndrome,Massive Proteinuia,Nephrotic Syndrome,本病的发病机制迄今尚不完全明了。一般认为蛋白尿起因于肾小球毛细血管壁电化学或结构的改变。正常肾
8、小球滤过膜对血浆蛋白具有静电屏障和分子滤过屏障作用。,Nephrotic Syndrome,高选择性蛋白尿(Highly selective proteinuria)致病因子作用导致细胞免疫功能紊乱，肾小球静电屏障作用破坏，使大量带阴电荷的中分子血浆白蛋白漏出。但大分子蛋白不能漏出，形成高选择性蛋白尿。,Massive Proteinuia,Nephrotic Syndrome,低选择性蛋白尿(Low-selective proteinuria)抗原抗体反应导致肾小球分子滤过屏障作用破坏，使大中分子量的多种蛋白漏出，形成低选择性蛋白尿。,Massive Proteinuia,尿中排出 Excr
9、eted in urine 肾小管吸收分解 Tubular absorption of decomposition肝合成蛋白速度 Rate of protein synthesis in the liver 胃肠道丢失少量蛋白 Lost a small amount of protein in the gastrointestinal tract,Hypoproteinemia,Nephrotic Syndrome,低蛋白血症(Hypoproteinemia)尿中多种蛋白丢失的影响(A variety of protein loss)血清转铁蛋白 铜蓝蛋白 锌结合蛋白 甲状腺结合蛋白 25-羟
10、胆骨化醇结合蛋白 皮质醇结合蛋白 IgG、补体旁路B因子 脂蛋白酶：脂代谢改变、抗凝血酶、纤溶 有关因子，高凝状态,对机体的影响,Hypoproteinemia,Nephrotic Syndrome,蛋白质营养不良(Protein malnutrition)影响内环境的稳定：(Affect the stability of internal environment)渗透压下降(Osmotic pressure drop)血容量改变(Blood volume change)影响多种物质代谢：脂代谢(Lipid metabolism)对药代动力学影响(Influence on the pharma
11、cokinetics),对机体的影响,Hypoproteinemi,Nephrotic Syndrome,Albumin 25g/L,Before treatment,After treatment,Hypoproteinemi,Nephrotic Syndrome,下行性（From up to down）凹陷性(Pitting)严重者可有体腔积液(Pleural effusion,Ascites),Edema,Nephrotic Syndrome,血浆白蛋白,脂质在肝脏代偿合成增加,脂蛋白的分解代谢障碍,高脂血症,高胆固醇血症（5.72mmol/L）,主 要 危 害,增加心血管疾病的发病率
12、导致肾小球硬化 对血小板聚集的影响,Hyperlipemia,Nephrotic Syndrome,肾病综合症nephrotic syndrome，NS,病生与临床,前言,发病机制,病理,治疗,并发症,诊断,免疫功能低下 Immunocompromised 全身水肿和循环不良 Systemic edema and poor circulation 蛋白质营养不良 Protein malnutrition 免疫抑制药物的使用(The use of immunosuppressive),呼吸道感染、皮肤感染、泌尿道感染、原发性腹膜炎 Respiratory infections、Skin infe
13、ction、Urinary tract infection、Primary peritonitis,Nephrotic Syndrome,Infections,长期禁盐或代盐饮食(Long-term restricted salt)过多使用利尿剂(Excessive use of diuretics)大量长期使用了激素(A large number of long-term use of hormone)大量蛋白尿和维生素D水平降低(A large number of Proteinuria and Reduce the level of vitamin D)白蛋白20g/L难以维持正常血容量
14、(Albumin 20g/L),Electrolyte imbalance and Low Volume,Nephrotic Syndrome,Thrombosis,Nephrotic Syndrome,生长延迟(Growth delay),Nephrotic Syndrome,肾上腺危象(Adrenal crisis),急性肾衰竭(ARF),肾小管功能障碍(Renal tubular dysfunction),Complication,肾病综合症nephrotic syndrome，NS,病生与临床,前言,发病机制,病理,治疗,临床并发症,诊断,Diagnosis,Nephrotic Syn
15、drome,Nephrotic Syndrome,单纯性NS(Simple NS)肾炎性NS(Nephritic NS)病理 MCD为主 non-MCD为主临床 凹陷性水肿 同单纯性NS+以下一项或多项 大量蛋白尿 持续性血尿，两周内三次尿 低蛋白血症 沉渣RBC10个/HP 高脂血症 肾功能不全 高血压 持续性低补体血症,Clinical diagnosis,Nephrotic Syndrome,Nephrotic Syndrome,Clinical diagnosis,肾病综合症nephrotic syndrome，NS,病生与临床,前言,发病机制,病理,治疗,临床并发症,诊断,Thera
16、py,Nephrotic Syndrome,休息(Rest)饮食(Diet)限盐 1g-2g/d(Salt restriction)蛋白质 约2g/kg/d(Protein)抗感染(Anti-infection)利尿(Diuresis),Therapy,Nephrotic Syndrome,Nephrotic Syndrome,激素治疗的关键：足量，足疗程。(Key points of therapy):Enough,Full course of treatment.NS初发病例的治疗：（1）诱导缓解:泼尼松 2mg(kg.d),80mg d,每晨顿服，疗程6周。（2）巩固维持:泼尼松 1.5
17、mg(kg.d),60mg d,隔日晨顿 服，疗程6周，逐渐减量。目前国内主张长程治疗9-12个月。,Therapy,Side effects of hormone,Use of dexamethasone after 4 months,Before illness,激素疗效判定(judgement the effect of hormone),以泼尼松 2mg/kg/d,治疗4w判断：Prednisone 2mg/kg/d（Max dosage 60mg/d）treat for 4w：激素敏感型 Steroid sensitive 激素耐药型 Steroid resistance,Thera
18、py,Nephrotic Syndrome,激素依赖型：对激素敏感，但连续两次减量或(Steroid dependence)停药2周内复发者。频复发：肾病病程中半年内复发2次或1(Frequent relapses)年内复发3次,Therapy,Nephrotic Syndrome,激素疗效判定(judgement the effect of hormone),Nephrotic Syndrome,引起肾病复发或激素耐药的因素:机体免疫功能低下而引致的各种感染(Infection)病理类型(Pathology)合并间质肾小管损害(Interstitial tubular damage)高凝状态
19、(Hypercoagulable)伴随用药对激素药代动力学的影响可使激素 治疗量相对不足,如利福平,Therapy,Nephrotic Syndrome,频复发(FRNS)和激素依赖性肾病(SDNS)的治疗：Treatment of FRNS and SDNS（1）调整激素的剂量和疗程 Adjust the dose and duration of hormone（2）更换激素制剂 Hormone Replacement（3）加用免疫抑制剂 Addition of immunosuppressive agents,Therapy,Nephrotic Syndrome,环磷酰胺(CTX):2-3
20、mg/(kg.d)Qd8-12w,口服 8-12mg/(kg.d),Qd2/2w，静脉共6次 副作用(Side effects)：WBC，脱发，肝损 害，出血性膀胱炎，性 腺损害。WBC,Hair Loss,Liver damage,Hemorrhagic cystitis,Gonadal damage,Therapy,Nephrotic Syndrome,环孢素A(CsA)：是从土壤霉菌中分离出来的一种强效、选 择性高的一种免疫抑制剂。CsA的免疫抑制作用机制为 CsA在分子水平上干扰转录因子与IL-2助催化剂的结合,抑制IL-2mRNA的转录,进而抑制IL-2的生成及其受体表达,使细胞毒T
21、细胞的聚集作用减弱,从而减少其它细胞因子的产生与聚集,使炎症反应减轻或消失。,Therapy,Nephrotic Syndrome,CsA：剂量(Dose)：35mg(kg.d),根据血药浓度调整剂量，谷浓度维持 在 80 120mg ml,疗程1 2年。不良反应(Adverse reactions):肾毒性,CsA可导致肾间质纤维化、血管钙化、肾小球硬化；Nephrotoxicity 肝毒性；Liver toxicity CsA相关性高血压；CsA-related hypertension 胃肠道不适、腹泻；Gastrointestinal discomfort、Diarrhea 高尿酸血症
22、；Hyperuricemia 血糖升高。Blood sugar increased,Therapy,Nephrotic Syndrome,FK506:FK5o6是1954年首次从日本筑波地区土壤中一株链霉菌株的代谢产物中提纯的一种化学结构属大环内酯类抗生素，其免疫抑制作用约是环孢素A(CsA)的10 200倍。其免疫抑制作用为：FK506能抑制T细胞G0向G1转化，进而抑制T细胞的增殖;FK506能够与胞浆蛋白FKBP-12结合形成FK506FKBP复合物，封闭FKBP-12与TGF-结合的受体位点，抑制TGF-家族配体的信号传导，从而阻断了TGF-1促进细胞外基质（ECM）聚集的途径，防止了
23、ECM的过度沉积，同时还可能通过负反馈机制终止细胞分泌TGF-1；FK506通过抑制T-细胞衍生生长因子而影响B-细胞生长和抗体形成，最终引起免疫抑制。,Therapy,Nephrotic Syndrome,FK506:剂量(Dose)：0.10.15mg/(kgd),1次/12小时，在餐前或进食后23h服用，开始用药后1周、1个月、3个月监测FK506的血药浓度,而后每2个月监测1次,根据其血药浓度调整FK506的用量，谷浓度维持在510ng/ml，疗程12年。,Therapy,Nephrotic Syndrome,FK506:不良反应(Adverse reactions)：SCr的可逆性升
24、高；Reversible increase in SCr 并发血糖增高;Blood sugar increased 出现头痛、震颤等神经系统症状；Neurological symptoms 并发严重感染;Severe infection 并发高血压。Hypertension,Therapy,Nephrotic Syndrome,激素耐药型肾病的治疗:SRNS in the treatment of:（1）泼尼松逐渐减量 Prednisone taper（2）缺乏肾脏病理结果：激素序贯疗法 CTX冲击治疗 Lack of renal pathology:Sequential hormone th
25、erapyCTX pulse therapy,Therapy,Nephrotic Syndrome,（3）根据病理类型制定方案 According to the pathological type of programming MCD：首选CTX FSGS：CsA Fk506 MsPGN:CTX、CsA、Fk506 MPGN:MPSequential prednisone CTX pulse therapy CsA、Fk506、MMF,Therapy,Nephrotic Syndrome,抗凝和溶栓 Anticoagulant and Thrombolysis 肝素钠：1mg/(kg.d),Q
26、d,24w为一疗程 Heparin 尿激酶：3万6万U/d，12w为一疗程 Urokinase 双嘧达莫：510mg/(kg.d),Tid,6个月为一疗程 Dipyridamole,Therapy,Nephrotic Syndrome,预防性的免疫接种是减少乃至杜绝传染性疾病发生的重要措施之一，肾脏病患者往往伴有免疫紊乱而且容易发生感染，感染后又会加重原有病情，有必要重视肾脏病患儿的免疫接种问题。,Immunization,Nephrotic Syndrome,美国免疫实施咨询委员会(ACIP)关于肾脏病患儿免疫接种有如下建议：灭活病毒疫苗对肾脏病患儿没有特殊危害，可以按照标准免疫接种程序接种
27、，但要根据患儿自身免疫状态，适当加大疫苗的剂量，增加接种次数.减毒活病毒疫苗严禁用于肾病综合征服用大量激素、免疫抑制剂、细胞毒药物以及移植后使用免疫抑制剂等处于免疫抑制状态的儿童.,Immunization,Nephrotic Syndrome,由于肾脏病患儿的免疫接种反应及接种后免疫保护的持续时间不及正常儿童，建议最好能监测血清抗体水平必要时进行补种或加强免疫接种，以确保患儿得到良好的保护,Immunization,Nephrotic Syndrome,Immunization,Nephrotic Syndrome,病因、发病机理、病理生理仍待进一步阐明Etiology,pathogenesis,pathophysiology needsfurther 生长障碍、脂代谢紊乱以及肾小管间质损伤的防治The prevention of growth failure,lipid disorders and tubulointerstitial damage 治疗上的困难Difficulties in treatment,Problem,谢谢,
