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1、疼痛的药物治疗,广东医学院疼痛学教研室 熊东林,疼痛治疗药物,麻醉性镇痛药非麻醉性镇痛药抗抑郁、抗惊厥与神经安定药糖皮质激素类药物局部麻醉药其它,第一节 麻醉性镇痛药,又称阿片类镇痛药，属于中枢镇痛药解除或减轻疼痛并改变病人对疼痛的情绪反应剂量增大会产生镇静或嗜睡分类：阿片受体激动剂、阿片受体激动剂-拮抗药、阿片受体拮抗药共同特点：1、具有镇痛效率，2、具有耐受、成瘾、依赖和呼吸抑制等副作用主要用于严重创伤、急性心肌梗死等引起的急性疼痛，以及手术后疼痛和癌性疼痛。,一、吗啡,通过激动体内阿片受体而产生强大的镇痛作用提高痛阈，使病人对伤害性刺激不在感到疼痛对躯体和内脏疼痛均有效，对持续性的钝痛效
2、果优于间断性的锐痛疼痛出现前应用的效果较疼痛出现后应用更佳镇痛同时作用于边缘系统的阿片受体，消除疼痛所引起的焦虑、紧张等情绪反应，甚至产生欣快感,阿片受体的分布,一、吗啡,化学结构体内过程药理作用 中枢神经系统作用 平滑肌 心血管系统作用临床应用 癌性疼痛 非癌性疼痛 不良反应禁忌症,1、化学结构,是阿片中的主要生物碱，基本骨架：氢化菲核,含5个手性中心（5R，6S，9R，13S和14R）B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式,2、体内过程,口服首过消除明显；皮下、肌内注射吸收较好。脂溶性低，少量通过血脑屏障，但足以发挥药理作用。血浆蛋白结合率低（约35%）主要在肝脏代谢，大部分自肾排
3、出T1/2=2.5-3.5h 可通过胎盘，也可经乳汁分泌,3、药理作用,中枢神经系统 平滑肌心血管系统,中枢系统作用,镇痛-激动丘脑内侧、脑室、导水管周围灰质及脊髓胶质区 的阿片受体有关。镇静、欣快感呼吸抑制-激动延脑呼吸中枢的2阿片受体所致 镇咳-激动延脑孤束核阿片受体有关缩瞳-激动中脑盖前核阿片受体催吐-兴奋延脑催吐化学感受区抑制下丘脑释GnRH,CRF,降低血浆ACTH,LH,FSH等的浓度促进垂体后叶释放抗利尿激素抑制脊髓多突触传导，但兴奋单突触传导，因而脊髓反射，肌张力可增强,GnRH促性腺激素释放激素,CRF促肾上腺皮质激素释放因子 ACTH促肾上腺皮质激素,LH黄体生成素,FSH
4、卵泡刺激素,平滑肌,止泻致便秘 明显提高胃肠道平滑肌张力，抑制推进性蠕动 回盲瓣及肛门括约肌张力提高；消化液分泌减少；中枢抑制，便意迟钝。使奥狄氏括约肌收缩，胆囊内压力升高，引起胆绞痛(阿托品可拮抗)提高膀胱括约肌张力，引起排尿困难。增加支气管平滑肌张力，诱发/加重哮喘。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。,心血管系统,扩张阻力血管及容量血管机制：促进组胺释放；作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低，常用剂量对心率、心律、心肌收缩力无影响。大剂量可致心率减慢、体位性低血压。Morphine能模拟缺血预适应(IPC)保护缺血心肌，减少梗死病灶，减少死亡心肌数（K+激活）抑制呼吸，CO2潴留，
5、可产生继发性脑血管扩张，引起颅内压增高。,4、临床应用,急性痛治疗手术后疼痛心绞痛其它诊断明确的剧烈疼痛慢性痛治疗癌性疼痛慢性顽固性非癌性疼痛,肌注后15-30分钟起效，45-90分钟产生最大效果，镇痛作用持续4-6小时剂型种类：普通片剂、胶囊、针剂、控释片、高浓度口服液、栓剂等给药途径：皮肤、口腔、鼻、胃肠道、直肠、静脉、肌肉、椎管内(鞘内及硬膜外腔给药)对应措施：药物联用目的：增强吗啡镇痛作用、减少副作用、较少吗啡用量及降低吗啡耐受性,鞘内吗啡输注治疗慢性疼痛,鞘内药物输注治疗,药物通过埋藏体内的电脑输注泵输注至脊椎管内,作用于脊髓的作用位点导管位置:放置于蛛网膜下腔(subarachno
6、id space),从脊柱经皮下隧道连接至药泵药泵位置:腹部用量小，相当于口服剂量1/300，根据疼痛模式选择不同的输注模式,鞘内药物输注系统的基础:,阿片类药物,例如吗啡通过鞘内药物输注系统注入鞘内，直接与脊髓后角的阿片类结合，产生类似内源性内啡肽和脑啡肽的作用，抑制P物质的释放，阻断疼痛信号的传递。,换算公式,ORAL:Parenteral:Epidural:Intrathecal 口服:胃肠外:硬膜外:鞘内 300:100:10:1,吗啡缓释片（美施康定）,美施康定：恒定释放，口服1小时起效，稳态时血药浓度波动较小，无峰谷现象，作用持续12小时左右注意事项：必须完整吞服，切勿嚼碎或掰开服
7、用，按时服药。使用药物无天花板效应，以完全止痛24小时为准需增加剂量时，可酌情增加25%-50%，逐步调整至合适为止,吗啡治疗癌痛,世界卫生组织三阶梯疗法,全球麻醉药品使用情况-吗啡,美国医用吗啡消耗量占全球的的58.7%，而人口只占4.9%，中国约占世界20%的人口，而2007年医用吗啡消耗量只占1.6%！,三阶梯治疗方案,三阶梯方案的指导原则,按阶梯给药口服给药：在有可能的情况，口服是首选方法，方便，经济，不易产生药物依赖。按时给药：可保证疼痛的连续缓解。个体化给药：对麻醉药品的敏感度个体差异很大，对吗啡无极量限制。注意具体细节：目的是让患者获得最佳疗效 而副作用最小。,不 良 反 应,一
8、般不良反应：是其主要作用的延伸 恶心，呕吐，眩晕；嗜睡，偶见烦躁不安；便秘；排尿困难，尿潴留；胆绞痛；呼吸抑制，颅内压升高；体位性低血压。,耐受性、成瘾性,连续应用吗啡可出现明显的耐受性（3-5天）最终成瘾，一旦停药则出现戒断症状。戒断表现：兴奋、失眠、流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等。甚至造成社会危害。停药6-10h出现戒断症状，36-48h最严重，5天大部分症状消失。,耐受性、成瘾性,耐受性、成瘾性与内源性阿片肽生成与释放减少有关（负反馈机制）。戒断症状可能也与蓝斑核NA能神经元活动增强有关。可乐定拮抗 脱瘾治疗：脱毒（替代疗法）美沙酮 康复 回归社会,急性中毒：,
9、用量过大引起。中毒症状：昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小呈针尖样（两侧对称，严重缺氧时扩大）；血压下降，紫绀、尿少、体温下降 呼吸抑制是吗啡中毒致死的主要原因。抢救措施：纳洛酮（）可拮抗吗啡所致的呼吸抑制作用，如纳络酮无效则morphine中毒诊断可疑。对症治疗：给氧、人工呼吸、补液,禁忌症,新生儿、婴儿；禁用于孕妇、产妇、哺乳妇。对抗催产素对子宫的兴奋作用，延长产程。禁用于支气管哮喘及肺心病患者。呼吸抑制作用和组胺释放使支气管收缩 颅脑外伤、颅内压增高者禁用。(脑血管扩张)肝功能不全者慎用。诊断未明的疼痛如急腹症不应盲目止痛。胆绞痛者不能单独使用。,二、其它阿片类药物,羟考酮可待因芬太尼,二
10、、羟考酮,羟考酮：中效镇痛止咳药同时具有抗焦虑和精神放松作用不良反应类似吗啡禁忌症：肾功能不全、甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄者盐酸羟考酮控释片（奥施康定）：镇痛强度是吗啡的2倍，生物利用度是吗啡的2-3倍重复给药未发现药物或产物蓄积现象根据病情调整剂量，1天或2天调整1次，按30%-50%剂量递增,三、可待因,镇痛作用仅为吗啡的1/12,有封对效应镇咳作用较强，是临床上常用的中枢性镇咳药用于中等程度的疼痛，常与非体甾类抗炎药联合使用加强镇痛作用,四、美沙酮,受体激动药，镇痛作用与吗啡相似用于创伤性疼痛、癌性疼痛、外科手后疼痛、慢性疼痛，其对神经病理性疼痛镇痛效果优于吗啡，可用阿片、
11、吗啡及海洛因成瘾者的脱毒治疗副作用同吗啡,阿片类药物剂量换算表,五、芬太尼及其衍生物,芬太尼 fentanyl 舒芬太尼 sufentanyl 阿芬太尼 alfentanyl 瑞芬太尼 remifentanyl 被誉为21世纪的阿片类药,芬太尼,脂溶性高，易通过血脑屏障，然后进行再分布（尤其肌肉、脂肪组织）注药2090min后，Ct出现“第二较低峰值”，与药物从周边室转移到血浆有关由胃壁、肺释放入循环中。单次注射作用时间短暂（再分布），但消除半衰期较长4.2h。肝内转化为主，代谢产物无活性。,多瑞吉（芬太尼透皮贴剂）用于治疗非癌痛,概况,多瑞吉用于治疗慢性非癌痛适应症由卫生部及国家药监局于 M
12、ay 31st,2002批准.经批准的个适应症：骨关节痛慢性腰背痛带状疱疹后遗神经痛神经源性疼痛血管性神经痛,概况-慢性非癌痛的治疗,非药物治疗理疗；心理治疗，神经阻滞，神经外科治疗药物治疗非阿片镇痛药非甾类，阿司匹林及扑热息痛Cox1或CoxII镇痛药辅助用药抗抑郁剂，膜稳定剂,慢性非癌痛处理的目的,慢性非癌痛治疗的主要目的是：缓解疼痛和改善功能状态功能状态包括身体状态、精神状态和家庭社会关系等。有效的疼痛治疗包含多种形式的综合治疗，其中药物治疗是重要的组成部分。,药物治疗慢性疼痛基本原则,明确诊断、疼痛原因、性质、部位、影响因素。评估疼痛强度，让病人和家属有权参与评估 尽可能长时间的采用无
13、创（非介入）治疗。常规按时给药，PRN给药仅为常规给药的补充个体化用药原则。考虑药物对疼痛、躯体症状、心理、社会、精神、文化因素的影响,配合使用辅助用药。随时要注意疼痛发生的机制和再评估。,药物治疗,世界卫生组织（World Health Organization）用于癌痛治疗的三阶梯镇痛方法同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。WHO强调：慢性非癌痛治疗应采取药物和非药物结合的综合治疗方法。,多瑞吉治疗慢性疼痛,不论慢性非癌痛的病因如何，中、重度疼痛都可以使用而且只可以使用多瑞吉。多瑞吉治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛病人使用多瑞吉症状也可得到明显缓解。因此，在其他非阿片类药物治疗方法无
14、效时，则应首先考虑使用多瑞吉慢性非癌性疼痛的病人使用多瑞吉可以明显改善功能并减轻疼痛，同时极少出现成瘾现象，是国内最早批准使用吗啡镇痛用慢性非癌痛。,舒芬太尼,与芬太尼相比,镇痛作用强；脂溶性是fentanyl的2倍，易透过血脑屏障，蛋白结合率高，但分布容积小。T1/2短，但镇痛强、作用时间长；原因：*与阿片受体亲和力强；*代谢产物去甲舒芬太尼也有药理活性(相当与芬太尼)。,阿芬太尼,“超短效镇痛药”与芬太尼相比：脂溶性低，蛋白结合率高，分布容积1/4，T1/2=1/31/2。脂溶性低，但起效快原因：pKa6.8低于生理PH，在PH7.4时，85呈非解离状态，易与透过血脑屏障，故起效迅速。,瑞
15、芬太尼,可被组织或血浆中非特异性酯酶迅速水解。清除率不依赖肝肾功能。静脉输注即时半衰期始终在4min以内。,药 理 作 用,镇痛作用：（以芬太尼为1）衍生物 镇痛强度 效价比值 持续时间 芬 太 尼 1 1 1（30min）阿芬太尼 1/4 1/15-30 1/3(超短效)舒芬太尼 510 1 2 瑞芬太尼 1,药理作用,呼吸抑制作用程度基本相似，使呼吸频率减慢；但持续时间各不相同。心血管抑制轻：突出优点 心肌收缩力()；BP()；芬太尼、舒芬太尼引起心动过缓，可用阿托品对抗；小剂量芬太尼、舒芬太尼可减弱气管插管引起的高血压反应；与孤束核及第、对脑神经阿片受体结合,抑制来自咽喉部的刺激。可引起
16、恶心、呕吐；无组胺释放作用。,临 床 应 用,对心血管影响小，几乎取代吗啡在心血管手术麻醉中的应用。芬太尼是当前临床麻醉中最常用的麻醉性镇痛药瑞芬太尼是超短效镇痛药，长时间滴注消除半衰期不延长21世纪的阿片类药,临 床 应 用,复合全麻的组成部分。型神经安定镇痛术(NLA):芬太尼+氟哌利多氟芬合剂 心血管手术麻醉；安全性好 舒芬太尼镇痛最强，复合全麻效果更佳，心血管状态更稳定阿芬太尼短效，很少蓄积，适于静脉滴注；瑞芬太尼消除迅速；更适于静脉滴注；缺点：术后无镇痛作用。,不 良 反 应,芬太尼、舒芬太尼 可引起胸壁和腹壁肌肉僵硬，影响通气 肌松药或阿片受体拮抗药处理。反复注射出现延迟性抑制。依赖性。,六、度冷丁,受体激动药，镇痛强度为吗啡的1/10，副作同吗啡用于创伤性疼痛、术后疼痛、内脏绞痛等其代谢产物去替啶有很强的神经毒性作用WHO提出：不宜用于癌性疼痛等慢性疼痛治疗,思考题,吗啡的不良反应什么是三阶梯治疗方案吗啡急性中毒的处理,
