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1、神经递质脑啡肽（ENK）,阿片肽简介,神经肽是体内传递信息的多肽，主要分布于神经组织中，大致可分为15种，内阿片肽就为其中之一。又可以分为脑啡肽、-内啡肽、强啡肽、内吗啡肽及孤啡肽。前四种为经典的阿片肽，对机体的心血管功能、内分泌免疫网络的调节以及消化系统、镇痛、呼吸系统等都有重要的调节作用。三大内源性阿片肽（内啡肽、脑啡肽及强啡肽）分别来源于3种前体大分子，即脑啡肽原、阿黑皮素原、新内啡肽-强啡肽原系统。其在体内的分布较广泛，除脑内和神经系统外，也分布于消化、循环、内分泌、生殖等系统中。,1975年Huges等首次报道从猪脑内分离出脑啡肽，这是找到的第一个阿片受体的内源性配体，并定出其化学结
2、构为5肽，即甲硫氨酸-脑啡肽（M-ENK）和亮氨酸-脑啡肽（L-ENK）。M-ENK和L-ENK差别仅在于第五位氨基酸的不同。它们具有如下的结构：Tyr-Gly-Gly-Phe-Met和Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu。,ENK的发现,ENK分类,脑啡肽,M-ENK L-ENK 甲七肽 甲八肽,ENK合成,脊椎动物具有编码前脑啡肽原A的基因，可生成M-ENK 及L-ENK。神经垂体可分泌脑啡肽及强啡肽，是下丘脑等区域的神经细胞体生成。腺垂体几乎不生成ENK。前脑啡肽原为脑啡肽的前体物质，由263个氨基酸组成，其中含有1个亮氨酸（LE）顺序和6个甲啡肽（ME）顺序。在ME的C端延长可形成甲
3、七肽、甲八肽及甲八肽酰胺，另外，还形成有34个氨基酸构成的F肽及25个氨基酸构成的E肽。F肽的N端及C端均含ME，E肽是一个N端ME、C端含LE的多肽，其C末端氨基酸脱落可进一步形成22、20及12肽。,ENK分布,一、分布区域 ENK主要分布于脑和脊髓中，外周神经中也有分布。脑内ENK能神经元分布广泛。位于尾核壳核内的内啡肽能神经元发出的纤维投射到苍白球，部分投射到中脑黑质，对DA的释放起调制作用。脑内大部分脑啡肽能神经元是中间神经元，形成局部回路。例如中脑中央灰质、脚间核以及脊髓背角局部及侧角支配交感神经节前神经元脑啡肽能神经元等。它们也有较长的纤维投射，如从杏仁核到终纹及从中缝核到脊髓腹
4、角的通路。,ENK分布,ENK在体内其它部位呈广泛而弥散地分布在某些内分泌细胞中。经分析，其分布浓度最高的区域包括纹状体、下丘脑、肾上腺髓质、胃肠道及肠肌神经丛。二、递质共存 其常见的共存关系为在嗜铬细胞中和儿茶酚胺类递质共存。ENK与经典神经递质共存关系（见下表）,ENK分布,在离体实验中，K+40mol/L或电场刺激可致组织释放阿片肽，且该释放作用依赖于Ca2+。在整体情况下，电针刺激或应激能引起内阿片肽的释放，这可以通过测定脑脊液或推挽灌流液中内阿片肽的含量变化，或通过使用受体拮抗剂对生理功能的改变来了解其释放情况。,释放,ENK的失活,到目前为止尚未证实神经肽存在有像神经递质那样的以突
5、触前再摄取为主的灭活机制。因此它与受体结合后受到细胞膜上的（或被内化后受到细胞内的）蛋白水解酶的作用而降解，可能是它们的主要代谢途径。ENK 其失活无重摄取机制，脑啡肽主要由氨肽酶和脑啡肽酶（二肽羧肽酶）分解。M-ENK和L-ENK都可以在3个键位裂解而失去其对EOP受体的活性，即：Tyr-Gly(ENK 氨基肽酶)、Gly-Gly（ENK酶B）、Gly-Phe（ENK酶A、AT转换酶）。由实验提示在纹状体神经元的阿片肽受体或其附近，ENK酶降解可能是迅速终止ENK递质作用的途径。,ENK的受体,ENK的受体都属于与G蛋白相偶联，具-螺旋7个跨膜区段的受体类型，这类受体在绝大多数情况下要通过细
6、胞内第二信使是生成效应。1、分类阿片肽受体,12,1 23,脑内,体内其它部位,ENK的受体,脑啡肽因其对受体有较强的选择性，因而被认为是受体的内源性配体。受体的激动剂：DPDPE(D-Pen2-D-Pen5-enkephalin)、DSLET、DADLE等。受体的拮抗剂：natrindole、ICI-154、129(N,N-Bisallyl-Tyr-Gly-Gly-CH 2S-Phe-Leu-OH)或 ICI-174,864等。2、受体的分布,ENK的受体,由于ENK是受体的内源性配体。所以这里主要介绍阿片受体的结合部位。受体在脑内的分布相对集中，其分布密度最高的区域为：与嗅觉有关的脑区、新
7、皮质、尾-壳核、伏隔核、杏仁核。而在下丘脑、丘脑及脑干中，则密度很低甚至无。型阿片受体的功能尚不清楚，可能参与运动整合作用、嗅觉与识别作用。,ENK的生理功能,ENK的生理功能，在镇痛作用方面，与内啡肽相似。除了镇痛之外，可引发呕吐、止咳、呼吸缓慢及瞳孔缩小，与吗啡的效应类似。一、对心血管系统的作用 1、ENK有降低血压和减慢心率的效应。内源性阿片肽家族的对心血管调节功能主要是：在中枢不同部位对血压可产生升压或降压的作用，在外周可使血压上升，心率加快或血管舒张,血压下降,表现出阿片肽家族调节心血管功能的多样性。,ENK的生理功能,2、ENK在清醒动物可引起升压反应 静脉注射ENK于清醒狗可引起
8、短暂的心率加快和血压升高，并有明显的量效关系，ENK主要是受体的激动剂，静脉注射ENK于清醒鼠可引起持续的升压效应，其中M-ENK的作用强于L-ENK。3、ENK对兔耳动脉交感神经兴奋有抑制作用 ENK可抑制因刺激交感而引起的兔耳动脉收缩反应，但不能抑制直接注射NE引起的兔耳动脉收缩，因此认为ENK的作用部位可能在交感神经末梢的突触前。,ENK的生理功能,二、对消化系统的作用 1、对肠胃运动的影响 内源性阿片肽可通过中枢和外周两条途径抑制胃肠运动。内源性阿片肽对胃肠运动的抑制作用可能与抑制腺苷酸环化酶活性，减少胃肠内cAMP含量有关。2、对胃液分泌的影响 脑啡肽在促进胃液分泌的同时，也使胃黏膜
9、血流量明显增加。在狗肝动脉注射M-ENK可以明显增加组胺所致的胃酸和胃酶分泌，并呈显著的量效关系。,ENK的生理功能,三、对呼吸系统的影响 1、对呼吸运动的影响 一般情况下，阿片肽可作用于呼吸中枢，降低呼吸频率、减少每分通气量，提高中枢化学感受器对CO2的感受值。M-ENK抑制呼吸纤维和呼吸幅度的作用出现最快，持续时间最短。内源性阿片肽还可作用于肺组织，抑制呼吸活动，M-ENK所引起的呼吸暂停反应，是作用于肺内阿片受体。清醒地狗，在上腔静脉注射L-ENK，呼吸频率上升。2、阿片系统还参与了呼吸系统的发育和成熟。,ENK的生理功能,四、镇痛作用 ENK在脑和脊髓中均有镇痛作用，但在脑内含量远大于
10、脊髓，因此以脑内作用为主。针刺镇痛中大鼠和家兔的纹状体和下丘脑ENK含量上升；阿片肽为内源性痛觉调节中最重要的中介物质。五、对摄食活动的影响 内源性阿片肽对摄食行为有兴奋作用。脑内注射内源性阿片肽可增加摄食活动，通过阿片受体实现。内源性阿片肽摄食活动起着经常性的生理性调节作用。摄食活动与血浆中内源性阿片肽水平有关。,ENK的生理功能,六、学习与记忆 80年代初人们注意到阿片肽对学习和记忆的调节作用。在大鼠主动回避实验中L-ENK和M-ENK均能破坏学习过程，而剂量增大时则能使其恢复到正常水平。阿片受体的激动剂levorphanol同样可以破坏记忆保持，而它的拮抗剂纳洛酮则可增强记忆的保持。在正
11、常情况下，递质和神经肽在对学习和记忆过程的调节中常常是相互作用的。McGaugh发现分别全身注射肾上腺素受体激动剂或阿片受体拮抗剂或GABA受体拮抗剂均能增强记忆保持。如果同时注射其中两种，而剂量均低于作用剂量时，仍能产生同样的记忆保持增强效应。因此他认为这些药物的作用机制很可能是共同的。这些调节记忆储存的递质和神经肽是在杏仁核团内相互作用的。,ENK的生理功能,七、调节惊厥发作中的作用 ENK对惊厥发作具有双重作用 ENK和-END为最先报道 的对惊厥发作起作用的内源性阿片肽：吗啡和阿片肽能抑制动物惊厥的发作；内源性阿片肽参与惊厥发作的抑制作用。脑内结构的致惊厥阈值各不相同：海马和杏仁核等结
12、构对惊厥发作似乎起兴奋性作用，而黑质与下丘脑等结构似乎起抑制作用。,ENK的生理功能,八、对体温的调节作用 1受体 激活为升体温效应，2受体则引起降体温效应。M-ENK及类DAME被微量注射PO/AH引起代谢率升高，继而产生纳洛酮可阻断剂量依赖性体温升高。九、促癫痫发作作用 ENK具促癫痫发作效应，不同的颞叶癫痫模型均可一致的表现为海马内ENK及其mRNA水平的升高。在功能上，ENK对中枢神经系统各部分的作用都是抑制性的。唯独对海马CA3区锥体细胞具有明显的兴奋效应。ENK具促癫痫发作的效应很可能是通过和阿片受体抑制GABA递质释放而实现的。,ENK的生理功能,十、在应激中的作用 应激可使血中
13、阿片肽水平升高，ACTH水平也升高，两者完全平行。ENK类似物激动剂DAMME对肾上腺功能低下病人仍有抑制ACTH分泌的作用。因此提出阿片肽对肾上腺皮质激素释放的抑制作用，主要通过肾上腺以上水平实现。十一、在神经内分泌-免疫网络中的作用 脑啡肽和内啡肽引发的免疫应答大部分倾向于不同程度的免疫增强效应，也有部分作者认为属免疫抑制作用。脑啡肽对大鼠体液和细胞免疫应答的调节具双相性，并呈剂量依赖性，较高剂量的脑啡肽抑制，而较低剂量则增强，如抗体的生成等。,ENK的生理功能,十二、在休克中的作用1、内毒素休克时，脑内阿片肽释放增多。2、失血性休克，大鼠失血性休克时，脊髓ENK和DYN释放增多，使血压进
14、一步降低，从而加重休克。分别鞘内注射受体拮抗剂ICI174864或脑啡肽抗体及受体拮抗剂Nor-BNI或DYN抗血清，可使休克时血压回升，恢复加快。不同类型休克应激情况下，内源性阿片肽的释放虽有镇痛作用，却加重了休克。,ENK依赖性,阿片依赖性是由于受这类药物作用抑制的脑中枢为了保持内环境稳定而增加内在活性的结果。吗啡由于抑制腺苷酸环化酶活性引起了细胞cAMP水平的迅速下降。由于后来的调节控制机制，腺苷酸环化酶活性增加，cAMP水平趋向正常，直至到达耐受状态，细胞的cAMP再次回到未处理时的水平。从耐受细胞撤去吗啡导致cAMP水平的迅速而大幅增高，大大超过了正常时的水平。异常高的cAMP水平可能与动物的戒断综合症有生化上的联系，亦可能是异常大量的腺苷酸环化酶摆脱了吗啡抑制的结果。最后，在没有吗啡情况下过若干小时后，细胞恢复腺苷酸环化酶的正常补充，cAMP水平也就回复正常。腺苷酸环化酶的这种双重调节型式作为动物对阿片类药物成瘾的主要因素的直接作用尚嫌不足，然而是可以用来解释动物的依赖性和耐受性。Hughes等证明脑啡肽是小鼠输精管和豚鼠回肠壁中平滑肌电刺激收缩的强力抑制剂。到目前为止的证据表明脑啡肽具有成瘾性质。,
