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1、结缔组织病的肺间质病变Interstitial lung diseaseassociated with connective tissue disease,郑州大学第一附属医院风湿免疫科高冠民,什么是结缔组织病（CTD),CTD是一组主要侵犯全身结缔组织和血管的慢性系统性自身免疫性疾病肺和胸膜因富含胶原、血管等结缔组织而易受累。早期诊断和分型是治疗的关键,作为风湿医生，最让我们骄傲是我们朋友遍天下,结缔组织病可引起哪些肺部表现,肺间质疾病(ILD)；肺血管疾病；弥漫性肺泡出血；细支气管炎；肺实质结节；胸膜改变；其他，如呼吸肌无力、吸入性肺炎等,什么是间质性肺病（ILD）,定义：以弥漫性肺泡单位
2、炎症伴间质纤维化为基本病变的一组异质性疾病。临床特点:1进行性呼吸困难；2X线胸片/HRCT显示两肺弥漫性浸润阴影；3肺功能大多数呈限制性通气功能障碍，DLCO降低和静息/运动时 P（A-a）O2异常增大；4组织病理学显示肺泡炎和间质肺纤维化，伴或不伴肉芽肿或血管炎。,已知原因的DPLD，如药物所致，胶原血管疾病,特发性间质性肺炎（IIP）,肉芽肿所致DPLD，如结节病,其他类型的DPLD，如淋巴管平滑肌肌瘤病、组织细胞增生症,特发性肺纤维化（IPF/UIP）,除 IPF 以外的特发性间质性肺炎,呼吸性细支气管炎伴间质性肺病（RBILD）,隐原性机化性肺炎（COP，BOOP）,脱屑型间质性肺炎
3、（DIP）,急性间质性肺炎（AIP）,非特异性间质性肺炎（NSIP）,淋巴细胞间质性肺炎（LIP）,弥漫性肺间质疾病（DPLD）,间质性肺病的分类,影像-病理-临床诊断 特发性肺纤维化/隐源性纤维性肺泡炎UIP/IPF 急性间质性肺炎AIP 脱屑性间质性肺炎 DIP 呼吸性细支气管炎间质性肺疾病RBILD 非特异性间质性肺炎 NSIP 淋巴性间质性肺炎 LIP 隐源性机化性肺炎 BOOP/COP,2002年ERS/ATS分类,组织学类型寻常型间质性肺炎弥漫性肺泡损伤脱屑性间质性肺炎呼吸性细支气管炎非特异性间质性肺炎淋巴性间质性肺炎机化性肺炎,ILDCTD,北京协和医院统计因肺间质纤维化住院的病
4、人中，继发于CTD：1990年占20.1%1995年占40.7%2000年占56.7%发生率增加原因：ILD-CTD诊断意识提高；CTD存活时间延长。ILD可以是CTD首发表现,CTD-ILD预后优于原因不明的ILD,year,survival,UIP-CTD成纤维细胞灶更少,UIP-CTD,UIP-IPF,ILD-CTD 临床表现,症状劳力性呼吸困难；咳嗽；胸痛；体征双肺底爆裂音；杵状指，紫绀；严重者可有右心衰竭表现；CTD表现；,X线胸片/HRCT放射学评估类型分布疾病,临床系统性评估（病史、病程、体检、实验检查）宿主免疫：健全/缺陷肺/肺外多系统 表现病因未明/已明ILD诊断程序,支气管
5、镜检评估某些疾病的诊断某些疾病的提示,组织病理学评估形态学变化与疾病特异性,肺功能评估限制性通气障碍阻塞性通气障碍,肺功能检查,弥散功能：静息/运动DLCO下降是间质性肺炎重要的筛选检查通气功能：最大呼气流量是小气道病变的筛选检查动脉血气：PaO2下降，P(A-a）O2上升六分钟步行试：疗效观察的有效指标影响生存率的指标：VC在80%以下、FEV1.0%90%以上、DLco 50%以下及PaO2在8.01 KPa以下,Survival in scleroderma is predicted by DLco,DLCO40%predicted,DLCO40%predicted,纤支镜活检与肺泡灌洗
6、,排除感染、肿瘤、出血、特殊物质吸入等确诊肺泡蛋白沉积症、Langerhans组织细胞增生症、嗜酸细胞性肺炎对间质性肺炎的亚型分类意义有限判断预后：淋巴细胞肺泡炎疗效好中性粒和嗜酸性粒细胞肺泡炎疗效差,HRCT,区分急性与慢性病变了解病灶的分布特点，提示诊断分型指明镜检/活检区域提供诊断线索（结节病、过敏性肺炎、淋巴管平滑肌肉瘤、肺泡蛋白沉积症、Langerhans组织细胞增生症，肺结核、霉菌性肺炎）疾病随访的观察指标,胸部CT与常规X片,RA Biopsy 60%of patients.function impairment up to 40%HRCT in up to 50%of pati
7、ents.radiography in only 1-5%,普通CT,HRCT,ILD-HRCT基本表现,斑片状影（渗出）微小结节影 肉芽肿血管炎磨玻璃样改变（肺泡渗出）线条、网状或大结节影 水肿纤维化肺容积减少、支扩蜂窝肺（纤维化）,肺泡炎 肺损伤/修复肺纤维化,HRCT,开胸/胸腔镜肺活检,确诊的金标准HRCT明确的IPF/UIP不必活检看似正常、明显异常处、不同肺叶都要取活检组织1cm1cm2011年The revised ATS/ERS/JRS/ALAT diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis,CTD-ILD的病理类型
8、,AIP 影像学,RB-ILD 影像学,DIP 影像学,LIP 影像学,ILD-CTD,ILD-SLE,SLE累及呼吸系统占5060，大多数以累及胸膜为主；10有肺组织受累；3在初期出现SLE累及肺组织包括：急性：肺出血、急性狼疮性肺炎、肺水肿慢性：间质性肺炎、肺纤维化（较其他CTD相对少见）病理类型：UIP、NSIP、少数BOOP,NSIP-SLE,UIP-SLE,51-year-old woman,SLE HRCT obtained at the level of the liver dome shows subpleural honeycombing,Irregular linear h
9、yperattenuating areas,and ground-glass attenuation in the basal area of both lung,DAD-SLE,45-year-old man with SLE,photomicrograph(HE stain)shows:prominent interstial firbroblastic proliferation andalveolar type 2 pneumocyte hyperplasia(large arrow);intraalveolar macrophage collection(small arrow),I
10、LD-RA,RA-ILD常见于5060岁、男性、高RF滴度、关节病变重、有皮下结节者大多为UIP、少数NSIP、BOOP，也有DAD个案报道RA发生ILD平均时间5年，先出现呼吸系统症状或同时受累RA-ILD中位生存期3.5年，5年生存率39,BOOP-RA,DAD-RA,A 68-year-old man,RAHRCT show patchy ground-glass attenuation and consolidation bilaterally in the upper and Middle lung zones,a small amount of bilateral pleural
11、effusion.,ILD-系统性硬化病,硬皮病比其他CTD出现肺受累比例和严重程度更高，以肺间质纤维化最常见大约发生在80患者病理类型:NSIP、UIP、BOOP、DAD、BO，以NSIP最常见,NSIP-SSc,NSIP-SSc：随访NSIP进展,(54 months),UIP-SSC,ILD-PM/DM,PM/DM胸部受累主要表现：呼吸肌受累出现低通气和呼吸衰竭；间质性肺炎；吞咽肌受累导致吸入性肺炎；肺动脉高压；ILD-PM/DM发生率30，女性、50岁作用多见，肌肉和皮肤病变的严重程度与ILD发生无相关性；抗Jo1抗体阳性发生ILD比例更高；（66VS13）病理：主要表现为UIP、NS
12、IP、BOOP、DADDAD、UIP预后差，5年存活率33,NSIP-DM,ILD-SS,ILD-SS发生率838；主要病理类型为LIP、其它包括UIP、BOOP；影像学：50例SS前瞻性研究从确诊SS到HRCT出现ILD改变的平均时间12Y74无呼吸系统症状,LIP-SS,UIP-SS,心不近佛者不可为医 技不如仙者不可为医,做好人看好病,风湿性疾病是一组系统性自身免疫性炎症疾病,解除原因-抑制免疫可逆性病变(炎症)-控制炎症不可逆性病变(硬化 纤维化 骨化)-维持功能改善患者生活质量,治 疗IPFILD CTD-ILD,1.治疗原发病2.吸氧、对症处理3.预防肺部感染4.肺移植 到目前为止
13、尚缺乏IPF的有效治疗，除了急性加重阶段可应用皮质激素外，2011年国际指南不推荐任何药物治疗，区分病理类型和继发因素更重要,治 疗,糖皮质激素；免疫抑制剂硫唑嘌呤环磷酰胺麦考酚酯甲氨喋呤抗纤维化药物D-青霉胺秋水仙碱IFN-r吡非尼酮,抗氧化剂谷胱苷肽N-乙酰半胱氨酸阻断黏附分子作用药物细胞因子红霉素雷公藤多甙冬虫夏草,5.治疗药物非常多,吡非尼酮对IPF有效,Meta-analysis of progression-free survival with pirfenidone in IPF(Adaptedfrom:1.SpagnoloP,DelGiovaneC,LuppiF,et al.C
14、ochrane Database Syst Rev 2010,9:CD003134.2.Noble PW,Albera C,Bradford WZ,et al.Lancet 2011,377:1760-1769.3.Taniguchi H,Ebina M,Kondoh Y,et al.Eur Respir J 2010,35:821-829.),环磷酰胺明显提高硬皮病肺泡炎生存率,一位前辈医生的苦恼,原河南医科大学一附院某护士，我院多名职工家属，50余岁，类风湿关节炎合并肺间质纤维化10年，长期坚持小剂量激素治疗 我院知名教授随诊某年（至少十年前），北京协和医院某更知名呼吸科教授会诊，大谈激素
15、无效论，遂减量并停药三月后呼吸衰竭死亡,究竟怎样治疗肺间质纤维化,原发继发,免 疫炎 症纤维化,不用激素用什么,确定病人有效无效的不是几个临床实验而是病人具体的病情和治疗反应,稳定活动,用了以后怎么办,Once the diagnosis of CTD is established,the severityAnd activity of the disease should be assessed regularly,效 果,副作用,继续治疗还是改弦更张,Donato etc.Arthritis&Rheumatology,2002,219-222,风湿病能治愈吗 疾病发展八步曲,ACR,有了种
16、子，还要有土壤、空气、阳光和水等,特发性肺间质疾病(纤维化)治疗指南中华结核和呼吸杂志2002 年7 月第25 卷第7 期,推荐治疗方案为:糖皮质激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤糖皮质激素用法:泼尼松或其它等效剂量的糖皮质激素,每天0.5 mg/kg(理想体重,以下同)口服4周;然后每天0.25 mg/kg,口服8 周;继之减量至每天0.125 mg/kg 或0.25 mg/kg 隔天1 次口服。,有效没效，用了才知道,疗 程:(1)一般治疗3 个月后观察疗效,如果患者耐受好,未出现并发症和副作用,可继续治疗至少6 个月以上。(2)已治疗6 个月以上者,若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其它药物;若
17、病情稳定或改善,应维持原有治疗。一般多主张联合用药。(3)已治疗12 个月以上者若病情恶化,应停止治疗或改用、合用其它药物治疗;若病情稳定或改善,也应维持原有治疗。(4)治疗满18 个月以上的患者,继续治疗应个体化。,同影异病、同病异影药物引起的肺炎,MTX、CTX、SASP均可引起间质性肺炎病程中某些合并用药如-内酰胺酶类抗生素、氟哌啶醇、胺碘酮、阿司匹林、NSAIDs、肼屈嗪、普鲁卡因胺、中药等也可引发肺炎,甲氨蝶呤,Reporting RatesInterstitial Lung Disease(FDA/IMS Data),0,20,40,60,80,100,120,140,4q98,2
18、q99,4q99,2q00,4q00,2q01,4q01,Respiratory Reports/100,000 PY,LEF,MTX,ETAN,INFLIX,胺碘酮,过敏性肺炎,未分化小细胞肺癌,支气管肺泡癌,支气管肺淀粉样变,同影异病、同病异影肺部感染,结缔组织病因自身的免疫功能紊乱、激素等免疫抑制剂的大量使用、合并肺水肿以及菌群失调，并发肺部感染是极为普遍的对于肺部感染和肺实质病变的鉴别诊断目前还没有特异性方法一些非常见病原体（如分枝杆菌、军团菌、卡氏肺孢子虫、曲霉菌、巨细胞病毒）的出现，更增加了结缔组织病肺部疾患的诊治难度,支原体肺炎,巨细胞病毒,粟粒性结核,霉 菌,卡氏肺孢子虫,卡氏肺孢子虫治疗前后,小 结,CTD是ILD重要原因，所有ILD均应筛查自身抗体ILD是CTD重要表现，所有CTD均应检查HRCT肺弥散功能（DLco）是评价CTD-ILD的敏感指标ILD-CTD预后与病理类型有关，并优于同样病理类型的不明原因ILD对治疗反应的评价和非免疫原因的鉴别是治疗成败的关键,良好的协作关系,Thank you,
