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1、,肌松药的不良反应及防治海阳市人民医院,孙丰强,肌松药的合理使用,肌松药的不良反应及防治,肌肉松弛药的临床应用现代麻醉学的新纪元,新一代肌松药对人体产生的不良反应逐渐减少，但仍有很多不足之处,肌松药已成为现代麻醉不可缺少的辅助用药,应熟悉肌松药常见的不良反应，并随时给予积极的预防和治疗,.肌松药的临床应用,肌松药定义,肌肉松弛药（肌松药）是作用于神经肌肉接头前膜及后膜（终板）烟碱样乙酰胆碱受体的药物。肌松药作用于神经肌肉接头后膜受体，阻滞了神经肌肉兴奋的正常传递，产生肌肉松弛。随着全身麻醉的增加，肌松药应用明显增加。,.,使用肌松药的目的,为气管插管提供肌松条件,满足各类手术或诊断、治疗对肌松
2、的要求,减弱或终止某些骨骼肌痉挛性疾病引起的肌肉强直,消除患者自主呼吸与机械通气的对抗,肌松药的合理选择,（一）置入喉罩或气管插管 1、选用起效快的肌松药，缩短置入喉罩或气管插管时间，维护气道通畅、防止返流误吸是麻醉重要的安全因素。2、起效最快是琥珀胆碱，在非去极化肌松药中是罗库溴铵。应用琥珀胆碱时应权衡其产生去极化作用带来的不良反应并严格掌握其禁忌症。,肌松药的合理选择,3、常用的非去极化肌松药置入喉罩剂量为 12 倍 ED 95，气管插管剂量为 23 倍 ED 95，增加剂量可适当缩短起效时间，但会延长时效及增加不良反应。4、常用肌松药 ED 95（肌颤搐被抑制达 95%的剂量）和插管剂量
3、后起效时间和临床作用时间。顺阿曲库铵：婴 儿 0.043，儿 童 0.047，成 人 0.05。顺阿曲库铵：插管剂量：0.15，起效（min）24，临床作用时间（min）5060，追加剂量（mg/kg）0.050.1。,肌松药的合理选择,（二）维持期的肌松药 1、根据肌松药特性、患者病理生理特点、药物的相互作用及手术不同阶段对肌松的要求，决定追加肌松药的时间和剂量。2、手术期间多选用中、短时效肌松药，便于肌松程度的调节及神经肌肉传导功能的恢复。对于长时间手术、体外循环心内直视手术以及术后需行机械通气的患者可选用长时效肌松药。,肌松药的合理选择,3、整个手术期间没有必要保持同等的深度肌松，术中维
4、持肌松最常用的方法是间断静注肌松药，不提倡持续输注肌松药，长时效的非去极化肌松药更不应持续输注。通常间隔 30min 追加中时效肌松药，60min 追加长时效肌松药，非去极化肌松药维持剂量一般为初量的 1/51/3，应以最少量的肌松药达到临床肌松的要求。4、麻醉维持期不主张多次注射或持续输注琥珀胆碱。顺阿曲库铵持续输注速率（mg/kgh）0.10.15。,肌松药的合理选择,（三）影响ED95的因素 1、年龄 不同年龄肌松药的ED95有差别，老年患者非去极化肌松药的ED95比青壮年患者低。2、性别 非去极化肌松药的ED95女性比男性低。3、血浆蛋白 各种肌松药在血液内与血浆蛋白结合的比率不相同，
5、与血浆蛋白结合率低的肌松药，游离肌松药分子增多，该类肌松药ED95 低。要注意急性等容或高容血液稀释及低蛋白血症患者，游离肌松药分子数量增加，肌松作用增强。,肌松药的相互作用,（一）去极化肌松药与非去极化肌松药的相互作用 1、给予小剂量非去极化肌松药对琥珀胆碱作用的影响 临床上常预注小剂量非去极化肌松药以减少琥珀胆碱引起的不协调肌颤搐，但会削弱琥珀胆碱的肌松效应，延缓其起效时间，缩短其恢复时间。因此用小剂量非去极化肌松药作前处理时，琥珀胆碱剂量需增加70%，预注间隔时间以3min 为宜。,肌松药的相互作用,2、作用消退中的非去极化肌松药对琥珀胆碱作用的影响术中给予大剂量非去极化肌松药维持肌肉松
6、弛，当其作用减弱时有人试图追加琥珀胆碱，期望获得满意的肌松，以满足关腹的要求，但这种情况给予的琥珀胆碱可能产生难于预测地部分拮抗非去极化肌松药作用后，出现短暂肌松作用，甚至会出现 II 相阻滞。故不提倡此种给药方法，建议继续用小剂量同种非去极化肌松药。,肌松药的相互作用,（二）非去极化肌松药先后使用时的相互作用 1、诱导时采用预注法给予非去极化肌松药预注法（Priming Principle）是先静注 1/10 插管剂量的非去极化肌松药 24min后，可以使再静注 9/10 插管剂量该肌松药起效时间显著缩短。2、作用消退中的长效肌松药对随后给予的中、短时效肌松药作用的影响先用的肌松药可影响后用
7、肌松药的药效学特性，后用肌松药的时效特性需待原先使用的肌松药 35 个半衰期之后才能表现出来。因此先用长、中时效肌松药，再给予中、短时效肌松药，后者临床作用时间延长。,肌松药的相互作用,三）其他药物和不同病理生理状态对肌松药作用的影响 1、协同肌松药效应的药物及病理生理状态 卤族吸入性麻醉药、氨基糖甙类和酰胺类抗生素、抗癫痫药、氨茶碱衍生物、局麻药、速尿、受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、硝酸甘油、普鲁卡因酰胺、奎尼丁、锂制剂，酸中毒、低钙、低钾、高镁及重症肌无力，在合用上述药物或有上述病生理情况时，应适当减少肌松药的用量并加强监测。,肌松药的相互作用,2、拮抗非去极化肌松药效应的药物及病理生理状态
8、卡马西平、苯妥因、皮质激素、麻黄碱、去甲肾上腺素、雷尼替丁、氨茶碱，碱中毒、高血钙、高血钾、低血镁、烧伤，在合用上述药物或有上述病生理情况时可能需要适当增加肌松药的用量。总之，为减少肌松药联合应用出现的复杂相互作用，除麻醉诱导外，提倡根据手术需要，恰当地确定剂量和给药时间，始终使用单一的非去极化肌松药；在合并使用多种影响肌松药作用的药物和合并某些病生理情况时，宜在监测肌松药效应指导下给予肌松药。,优点,缺点,肌松药的不良反应,肌松药不良反应,肌松药的过敏反应,肌松药的过敏反应(免疫调节),肌松药的过敏反应一般属于I型（速发型）变态反应 约80%的患者发病时为首次使用肌松药可能是由于一些化学品如
9、清洁剂、消毒剂和化妆品等分子特征与肌松药类似，季铵基团是其共同组成部分这类抗原产生的IgE抗体与肌松药发生交叉反应,肌松药的过敏反应(免疫调节),约20%的患者是以前用过一种肌松药，与其它肌松药存在交叉过敏可以发生在某一特定类型肌松药中（氨基甾类或苄异喹啉类），也可以发生在不同化学结构的肌松药之间，因为过敏原可能就是许多肌松药共有的季铵基团过敏反应的临床表现为非特异性,包括低血压，心动过速，支气管痉挛和皮肤征象等,皮肤征象,皮肤征象,过敏反应的诊断,过敏反应的诊断依赖于阳性的临床体征和皮肤试验，以及特异性IgE抗体（RIA）或血浆纤溶酶的升高肌松药过敏反应的治疗，同其他药物过敏治疗相同。解除过
10、敏原，增加外周血管阻力，增加血容量。改善组织氧供。,组胺释放作用,组胺释放作用,高敏反应在麻醉期间所发生的严重不良反应中占主导地位，大多数是免疫源性。还有相当大的一部分与组胺释放直接刺激有关。,组胺释放临床表现,皮肤征象：皮肤搔痒，面部、颈部和躯干部红斑，严重时呈弥漫性，并可出现荨麻疹和粘膜水肿。循环系统：有头晕、心悸、出汗、胸骨后压迫感心率增快心率可增快30次/min或更多，全身血管阻力降低80%，全身血压下降，组胺使心室纤颤阈明显改变有时出现心律失常甚至心力衰竭还可引起冠状动脉痉挛，当有冠状动脉硬化时，情况更加严重,组胺释放临床表现,消化系统：可出现恶心呕吐、腹胀、腹痛、腹泻等。呼吸系统：
11、肺循环阻力增加，可出现刺激性咳嗽、喘息继之哮喘发作、喉头水肿、支气管痉挛和肺水肿。,组胺释放作用,组胺释放是所有肌松药共有的副作用临床上给予肌松药后可出现与组胺释放有关的免疫调节（过敏反应）和化学调节（过敏样反应）在麻醉期间产生有生命危险的过敏或过敏样反应发生率在1/25000至1/1000之间，其中肌松药引起的占80%这种严重不良反应的死亡率约为3.46%,组胺释放作用生理学意义,组胺是介导过敏或过敏样反应的主要介质在机体大部分分布在肥大细胞内，小部分分布于嗜碱细胞、神经元和内皮细胞内，由L-组胺酸脱羧而成，经组胺酶和组胺N-甲基转移酶代谢失活正常条件下血浆半衰期大大短于1min正常组胺水平
12、应低于1ng/ml，超过2ng/ml必然伴有明显的生理变化,减轻肌松药引起的组胺释放,机体反应的严重程度与组胺释放的水平呈正相关。当组胺浓度是正常血浆浓度10-20倍时将导致严重的心血管虚脱非去极化肌松药中苄异喹啉类肌松药(右旋筒箭毒碱、阿曲库铵和米库氯铵)易导致组胺释放，其程度取决于剂量和注射速度氨基甾类肌松药无组胺释放，但可引发化学调节反应,减轻肌松药引起的组胺释放方法,1.合理掌握剂量 组胺释放与肌松药的剂量有关阿曲库铵静注对健康人可以完全没有组胺释放的反应阿曲库铵静注药量分别增至0.5mg/kg、0.6mg/kg和0.8mg/kg，则分别有30%、50%和90%的病人产生组胺释放反应2
13、.改变注射方法 组胺释放与肌松药的静注速度有关减慢静注速度使其血药浓度缓慢上升，保持在引起肥大细胞兴奋组胺释放的阈值以下,可减弱肌松药的组胺释放作用避免一次性注射，在若干个半衰期后注射完药物，即使剂量大于一次性快速注射者，其心血管反应也会较轻,减轻肌松药引起的组胺释放方法,3，使用H1和H2拮抗药 在静注肌松药前先静注组胺H1和H2受体的拮抗药可以预防组胺释放4，计划用药 目前药物可供选择的范围越来越大，合理选择药物有助于减少各种不良反应的发生 5，对有过敏史的病人使用肌松药务必谨慎,对植物神经功能的干扰,对植物神经功能的干扰,琥珀胆碱可以像乙酰胆碱那样兴奋烟碱样受体和毒蕈碱样受体兴奋交感神经
14、节的烟碱样受体引起心动过速，释放去甲肾上腺素及少量肾上腺素引起高血压兴奋心脏窦房结的毒蕈碱样受体可引起心动过缓，尤其在第二次注射时更易发生，严重时引起心脏停搏,对植物神经功能的干扰,非去极化肌松药在临床剂量范围内非去极化肌松药对烟碱样受体和毒蕈碱样受体的作用明显不同，与化学结构有一定关系右旋筒箭毒碱可轻微阻滞自主神经节，但这时交感神经系统的增加心肌收缩力和心率的作用占主导地位泮库溴铵是双季铵化合物，其解迷走神经作用与其在甾核A环中有乙酰胆碱样结构有关，导致心动过速,对植物神经功能的干扰,肌松药可对神经节产生阻滞作用引起血压下降 肌松药可降低交感神经系统兴奋时释放去甲肾上腺素并且阻滞去甲肾上腺素
15、的再摄取,对毒蕈碱样受体（M受体）的影响,肌松药可阻滞多巴胺中间神经元通路的M受体，抑制交感神经节细胞的冲动传入，减弱在强刺激时交感神经节的调节作用肌松药可抑制M受体，抑制儿茶酚胺的副反馈肌松药兴奋或阻断心脏M2受体时可引起心律失常,肌松药阻滞肺部M受体,症状表现:取决于M2受体（引起支气管痉挛）及M3受体（引起支气管扩张）何者作用占优势当肌松药阻断M2受体后，能增加乙酰胆碱的释放，所以阻滞M2会诱发支气管收缩或支气管痉挛另一方面，由于位于支气管平滑肌的M3受体的兴奋会导致支气管收缩，因此当肌松药选择性地阻滞M3受体时，可抑制由副交感兴奋所引起的支气管痉挛,残余肌松作用,导致低氧血症和高碳酸血
16、症,增加返流误吸的风险；,引起术后肺部并发症；,（1）呼吸肌无力，肺泡有效通气量不足，,（2）咽喉部肌无力，导致上呼吸道梗阻，,（3）咳嗽无力，无法有效排出气道分泌物，,（4）颈动脉体缺氧性通气反应受抑制，引发低氧血症。,残余肌松作用,肌松药残留阻滞作用的危害,残留肌松作用的具体原因,（1）未针对患者病情特点，合理选用和科学使用肌松药；（2）给予长时效肌松药或多次应用肌松药，术后肌松药阻滞作用仍存在；（3）肌松药肌松作用开始消退，肌力开始恢复时还有 75%左右烟碱样乙酰胆碱受体被肌松药分子占据，并存其他影响因素时，出现肌松阻滞作用；（4）个体差异，老龄、女性、肌肉不发达和慢性消耗患者肌松药作用
17、时间延长；（5）低体温、水电解质紊乱及酸碱平衡失调，延长肌松药的代谢和排泄，乙酰胆碱的合成和释放受损；（6）同时给予与肌松药有协同作用的药物，使肌松药阻滞作用时间异常延长；（7）肝、肾功能受损，使依赖肝脏代谢和肾脏排泄的肌松药阻滞作用延长；（8）神经肌肉疾病。,残余肌松作用的评估,临床体征：清醒、呛咳和吞咽反射恢复；头能持续抬离枕头、腿能抬离床 5s 以上；呼吸平稳、呼吸频率 1020bpm、最大吸气压-50cmH 2O；PetCO2和PaCO245mmHg。上述体征表明不存在肌松药残留阻滞作用。外周神经刺激反应的测定：包括单次颤搐刺激（single twich）、四个成串刺激（TOF）、强直
18、刺激（titanic）、强直刺激后计数(post titanic count，PTC)和双爆发刺激（double burst stimulation，DBS）等加速度仪（AMG）是目前临床麻醉中应用最广泛的监测肌松药残余阻滞作用的仪器，使用AMG的情况下，肌松药残余阻滞作用的发生率仅为3.3%,残余肌松作用的评估,刺激及监测的位置（常用）,尺神经-拇内收肌,临床监测值的含义,100%55%20%2 counts0 counts1-2 counts2 counts90%100%,未松弛肌肉活动性减弱准备进行插管进行插管病人完全松弛追加肌松剂剂量使用拮抗剂拔管病人恢复,各类刺激在围术期的应用,肌松
19、药残留阻滞作用的预防,（1）根据患者状态和手术需要，合理选择和使用肌松药（见肌松药的合理选择和肌松药相互作用）；（2）改善患者全身情况，维持电解质正常和酸碱平衡；（3）拮抗肌松药的残留阻滞作用 术毕无明确指征显示肌松药阻滞作用已完全消退，应进行肌松药残留阻滞作用的拮抗；（4）拔除气管内导管后，应在手术室或恢复室严密观测患者神志、保护性反射状态、呼吸道通畅度、肺泡通气量及氧合状态，至少30min，确保患者安全。,肌力监测,应注意骨骼肌收缩力监测患者 1、术中多次给予大剂量非去极化肌松药。2、肝、肾疾患及重症肌无力。3、神经外科、显微外科等要求绝对无体动的精细手术。4、需要拔出气管内导管但不宜用拮
20、抗药或电解质失衡等体弱。5、手术结束无法确定肌松药肌松作用已完全消退。,肌松药不良反应的防治,1、琥珀胆碱的主要不良反应防治（1）心律紊乱 可出现窦性心动过缓或室性逸搏心律，可预防性的静脉给予阿托品。婴幼儿不主张使用琥珀胆碱；（2）肌束震颤 预先给予小剂量的非去极化肌松药；（3）高钾血症 烧伤、大面积创伤、上运动神经元损伤患者可发生危及生命的血清钾浓度升高。高钾血症及上述患者禁用琥珀胆碱；（4）眼内压、颅内压、胃内压升高 闭角型青光眼和颅内压升高患者禁用琥珀胆碱；（5）恶性高热 恶性高热家族史或易感者禁用琥珀胆碱。,肌松药不良反应的防治,2、非去极化肌松药常见不良反应防治 阿曲库铵大剂量及快速
21、注射时，引起组胺释放，可诱发支气管痉挛、心率增快、血压下降。诱导剂量不适宜超过3倍ED 95，且应分次、缓慢静注。国外文献报道肌松药过敏反应较高，但国内文献报道甚少。对一种肌松药过敏的患者有可能亦对另一种肌松药产生过敏。,肌松药残留阻滞作用的拮抗,1、琥珀胆碱肌松残留阻滞作用的治疗并无特异的琥珀胆碱拮抗药。反复或大剂量使用琥珀胆碱发生自主呼吸恢复延迟时，应进行有效地辅助通气或控制通气，直至自主呼吸恢复正常。同时应改善患者全身情况，纠正电解质与酸碱紊乱，尤其是纠正低血钾，给予钙剂和利尿剂，维持循环稳定；对胆碱酯酶功能异常者可输注新鲜冰冻血浆。2、非去极化肌松药残留阻滞作用的拮抗（1）拮抗药-胆碱
22、酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂-新斯的明-抑制乙酰胆碱酯酶，增加神经肌肉结合部乙酰胆碱的浓度，竞争性拮抗非去极化肌松药的残留阻滞作用；但同时会出现肠蠕动增强、分泌物增多、支气管收缩和心率减慢等毒蕈碱样乙酰胆碱受体兴奋的不利影响，因此，须同时给予阿托品。胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用的效果与其剂量和拮抗时肌松强度密切相关。,肌松药残留阻滞作用的拮抗,拮抗时机 TOF 出现 2 个反应或开始有自主呼吸时拮抗肌松药残留肌松作用；拮抗药剂量 新斯的明静注 0.04mg0.07mg/kg，总量不应超过5mg。新斯的明起效时间45min，达峰时间711min，作用持续时间24h。用量偏小，难以达到满意的拮抗效
23、果，肌力恢复不充分。新斯的明的拮抗作用有封顶效应，如果已达到最大剂量，拮抗效果仍不明显时，不能够再给予拮抗药，应进行有效人工通气，认真分析影响肌松药拮抗效果的原因，采取必要的措施。须同一注射器给予阿托品，阿托品的剂量一般为新斯的明的半量，需根据患者的心率调整阿托品的剂量。静注阿托品后1min 起效，作用持续时间 4h，故给予拮抗药后患者心率通常会增快。,（2）拮抗药使用注意事项,1下列情况下禁用或慎用新斯的明：支气管哮喘；心律失常、心动过缓，尤其是房室传导阻滞，心肌缺血、瓣膜严重狭窄；机械性肠梗阻、尿路感染或尿路梗阻；孕妇；对溴化物过敏等；2下列情况下禁用或慎用阿托品：婴幼儿，特别是痉挛性麻痹
24、与脑损伤的小儿；心脏疾病，特别是心律失常，充血性心力衰竭、冠心病、二尖瓣狭窄；返流性食管炎、食管与胃的运动减弱；青光眼；溃疡性结肠炎；前列腺肥大及尿路阻塞性疾患；3酸碱和电解质失衡、肾功能衰竭、高龄和同时接受肌松协同作用药物患者，新斯的明肌松残留作用的拮抗并不理想；4婴幼儿胆碱酯酶抑制剂拮抗残留肌松作用较成人好；5胆碱酯酶抑制剂拮抗长效肌松药残留阻滞作用，肌力恢复后发生再箭毒化几率较拮抗中、短时效肌松药多，给予拮抗药后须严密监测患者的肌力恢复情况，严防出现再箭毒化；6凡禁用拮抗药患者，须进行有效人工通气，直至自主呼吸满意恢复。,肌松药拮抗剂的不良反应及防治,抗胆碱酯酶药过量可引起神经肌肉去极化
25、而致肌肉震颤和抽搐抗胆碱酯酶药也可引发冠状动脉痉挛偶有致支气管痉挛的报道抗胆碱酯酶药暂时可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶，将延长乙酰胆碱对毒蕈碱受体和烟碱样受体的作用产生自主神经效应，致唾液分泌增多，肠蠕动增加以及心率减慢发生心动过缓过量时出现胆碱能危象，表现为大量出汗、大小便失禁、睫状肌痉挛和心律失常等可见中枢症状，主要为惊厥、昏迷、语言不清和恐惧等也有过敏反应的报道防治:抗胆碱酯酶药须与抗胆碱药合用,对下列病员更应根据监测合理用药,肝、肾功能障碍或全身情况差、疾病严重以至肌松药的药代动力学可能受影响的病员重症肌无力及肌无力综合征等肌松药药效学有异常者对支气管哮喘、严重心脏病等避免在术后使用新斯的明
26、等抗胆碱酯酶药拮抗肌松药残余作用的病员对过度肥胖、严重胸部创伤、严重肺部疾病及呼吸功能受损接近临界水平、术后需充分恢复肌力的病员长时间手术反复静注或持续静滴肌松药的病员,特殊患者肌松药的选择,（一）剖宫产孕妇 肌松药属于水溶性大分子药物，较少透过胎盘屏障。应选择起效快、时效短的肌松药，防止产妇返流误吸及对新生儿呼吸的影响。建议使用琥珀胆碱气管内插管，待胎儿取出后可给予中时效肌松药。（二）肝、肾功能衰竭患者 1、肝、肾功能障碍时，由于体内水钠潴留导致分布容积增大，较高的?球蛋白结合了大量的肌松药，血浆胆碱酯酶活性降低所致突触间隙乙酰胆碱清除速率下降，表现为肌松药起效时间延长，初始剂量增加。,特殊
27、患者肌松药的选择,2、主要经肝脏生物转化和肾脏排除的维库溴铵、经胆汁排泄的罗库溴铵、经肾脏排除的哌库溴铵和经血浆假性胆碱酯酶代谢的琥珀胆碱的清除半衰期将明显延长，应延长给药间隔时间。术前已完成透析的肾功能衰竭患者对肌松药的反应近于正常。3、经 Hofmann 消除（pH 和温度依赖性降解）的阿曲库铵和顺阿曲库铵作用终止很少依赖肝、肾功能，在肝、肾功能障碍时最好选用顺阿曲库铵。但是在肝、肾功能衰竭存在严重的内环境紊乱会影响 Hofmann 消除。阿曲库铵和顺阿曲库铵必须低温保存，防止降解。,特殊患者肌松药的选择,（三）神经肌肉疾病患者 1、琥珀胆碱可使脊髓损伤与中风引起肌肉无力或麻痹、严重创伤、大面积烧伤、脊髓性肌萎缩、肌萎缩性侧索硬化症、急性感染性神经炎、肌营养不良症和横纹肌溶解症等患者发生致命性高钾血症，这些患者禁用琥珀胆碱。2、重症肌无力患者对非去极化肌松药十分敏感，肌松作用增强，作用时间延长，用药剂量应减少至正常人的1/101/2。术后确定无肌松药残留作用，通气功能适当后方可停止辅助通气，拔出气管内导管。3、强直性肌营养不良患者对非去极化肌松药表现敏感，其他类型肌强直患者则表现耐药。一般认为可用中、短时效非去极化肌松药，但应在肌松药效应严密监测下给予肌松药。,强直性肌营养不良患者,Thank You!,
