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1、2023/10/21,1,肾上腺结构与功能示意图,皮 质,肾上腺,肾上腺皮质激素(Adrenocortical Hormones),2023/10/21,2,肾上腺皮质激素类药物(Adrenocortical Hormone Agent),球状带：盐皮质激素(mineralocorticoids)醛固酮(aldosterone)：影响水盐代谢 受肾素-血管紧张素(renin-angiotensin)调节束状带：糖皮质激素(glucocorticoids,GC)皮质醇(cortisol)：影响糖代谢及其他 受ACTH(adrenocorticotropic hormones)调节 网状带：性激素
2、(sex hormones),2023/10/21,3,皮质调节系统下丘脑-垂体前叶-肾上腺,2023/10/21,4,体内过程,吸收：口服、肌注，皮肤、眼结膜。口服、注射均易吸收；局部用药大量可致全身作用.短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8-12小时分布：90%与血浆蛋白结合（80%与皮质激素运载蛋白，（transcortin,corticosteroid binding globulin,CBG)结合，10%与白蛋白结合），10%为游离型；肝、肾疾病时，游离型GC增加。Why?,2023/10/21,5,影响CBG合成的因素,雌激素促进CBG在肝中合成 妊娠、雌激素治疗时CBG 游离氢
3、化可的松减少 肝、肾疾病时CBG合成，排出 游离型皮质激素增多,2023/10/21,6,体内过程,可的松泼尼松,在肝脏转化为（C环C11）,氢化可的松泼尼松龙,生物效应,问题：严重肝功能不全时应使用何种激素？,2023/10/21,7,体内过程,代谢：肝脏肝功不良时该代谢作用减慢。合用苯巴比妥、苯妥英钠使其代谢加速。Why?与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量排泄：肾脏90%以上在48小时内出现于尿中，尿中其代谢产物17-羟皮质素、17-羟酮皮质素可反映肾上腺-垂体功能。根据作用时间长短GC分为：短效36h,2023/10/21,8,2023/10/21,9,作用机制,经典甾体激素作用原理基
4、因效应：糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor,GR)介导非经典作用原理快速效应,2023/10/21,10,作用机制,GC的大部分作用是通过与细胞浆中的GC受体（GC-R)结合后，经由复杂的信号转导，增加或减少靶基因DNA的表达而实现的。,2023/10/21,11,非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏）与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）,2023/10/21,12,糖皮质激素glucocorticoids,临床常用的皮质
5、激素即指糖皮质激素。作用广泛而复杂，且随剂量的不同而异。生理情况：影响物质代谢过程糖、脂肪、蛋白质及水与电解质代谢超生理剂量：具有抗炎、抗内毒素、抗免疫和抗休克、以及影响血液系统、神经系统等作用,2023/10/21,13,药理作用,1.对代谢的影响：糖代谢：肝糖原、肌糖原、血糖促进糖原异生(gluconeogenesis)，使葡萄糖分解减慢，减少机体对葡萄糖的利用加重、诱发糖尿病,2023/10/21,14,药理作用,蛋白质代谢：促进分解，抑制合成皮肤菲薄、肌肉萎缩、成长缓慢、淋巴组织萎缩、伤口愈合慢脂肪代谢：促进分解，抑制合成；使脂肪重新分布向心性肥胖（胰岛素分泌 促进脂肪堆积四肢不敏感、
6、面背部敏感）,2023/10/21,15,药理作用,水电解质代谢 弱(1)保钠排钾高血压、水肿(2)排钙增加、肠钙吸收减少骨质疏松核酸代谢诱导特殊mRNA合成-转录一种抑制细胞膜转运功能的蛋白质-抑制细胞对葡萄糖、氨基酸等物质的摄取,2023/10/21,16,药理作用,2.允许作用(permissive action)糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应，但可给其他激素作用的发挥创造有利条件；如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用；增强胰高血糖素的升血糖作用,2023/10/21,17,药理作用,3.抗炎作用对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等）炎症初期红、肿、热、痛症状减轻；炎症后期延缓肉
7、芽组织生成，防止瘢痕形成同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,2023/10/21,18,糖皮质激素(GC)抗炎作用机制,抑制炎性介质的产生与释放调节细胞因子的产生抑制粘附因子的产生抑制一氧化氮合酶(NO synthase,NOS)的活性（NO 增加血浆渗出、水肿形成、组织损伤）诱导炎症细胞凋亡,2023/10/21,19,药理作用,4.免疫抑制作用与抗过敏作用抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理加速敏感动物淋巴细胞的破坏和解体治疗量抑制细胞免疫（异体器官移植，自身免疫性疾病）大剂量干扰体液免疫（抗体）消除免疫反应所致的炎症反应,2023/10/21,20,药理作用,5.抗毒抗休克作
8、用作用机制扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加;抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环;稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子MDF的形成;MDF可使心肌收缩力下降，心输出量减少，内脏血管收缩提高机体对细菌内毒素的耐受力。,2023/10/21,21,药理作用,6.其他作用退热作用抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放血液与造血系统刺激骨髓造血机能。红细胞，血红蛋白；血小板，纤维蛋白原浓度，凝血时间；中性白细胞数量，但其功能；LC、嗜酸性和嗜碱性粒细胞数量（肾上腺皮质功能亢进者）,2023/10/21,22,中枢神经系统减少脑中 氨基丁酸的浓
9、度，提高中枢兴奋性;可诱发精神失常，儿童致惊厥。消化系统胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化大剂量可诱发或加重溃疡骨骼骨质脱钙，骨质疏松,药理作用,2023/10/21,23,临床应用,替代疗法(replacement therapy)：急慢性肾上腺皮质机能减退症（肾上腺危象）脑垂体前叶机能减退症肾上腺次全切除严重感染或炎症（合用足量抗生素）严重急性感染，伴毒血症；防止某些炎症后遗症。,2023/10/21,24,严重感染,原则上用于严重感染伴有败血症者（中毒性菌痢），目的为消除对机体有害的炎症和过敏反应，缓解症状，防止脑、心等重要器官的损害，利于病人度过危险期。必须指出：GC无抗菌作用
10、，且降低机体的防御功能，必须合用足量的抗生素；病毒感染一般不用，无抗病毒作用，用后感染易扩散；防止某些炎症的后遗症，避免粘连影响功能。,2023/10/21,25,临床应用,自身免疫性疾病及过敏性疾病：风湿、类风湿性疾病其他自身免疫性疾病枯草热、血清热血管神经性水肿过敏性鼻炎、支气管哮喘过敏性休克等过敏性疾病,2023/10/21,26,抗休克治疗：感染中毒性休克（合用足量抗生素），及早、短时、大剂量突击治疗；过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用；心源性休克，须结合病因治疗；低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用超大剂量皮质激素,临床应用,2023/10/21,27,血液病：急淋
11、、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等局部应用皮肤病：皮炎、湿疹，肛门瘙痒等眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎,临床应用,2023/10/21,28,不良反应,长期大量应用引起的不良反应 类肾上腺皮质功能亢进综合症（柯兴征cushing syndrome）；诱发或加重感染；消化系统并发症（诱发或加重溃疡、穿孔，食欲增加）；心血管系统并发症（高血压、动脉粥样硬化）；高血糖倾向；低血钾；负氮平衡；肌肉萎缩，伤口愈合延迟；骨质疏松；精神失常，欣快（有时出现抑制及情绪不稳定）,2023/10/21,29,不良反应,停药反应医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩长期应用GCs 下丘脑-垂体-肾上腺皮质系
12、统抑制ACTH 分泌 肾上腺皮质功能；此时停药：外源性减少、内源性不足医源性肾上腺皮质功能不全；恶心、呕吐、肌无力、低血糖、低血压等。注意：不要突然停药，尽量降低每日维持量或采用隔日给药，停药数月后遇应激情况要给予足量的GC。,2023/10/21,30,不良反应,停药反应反跳现象及停药症状“反跳现象”：长期用药因减量太快或是突然停药所致原发病复发或加重：对激素的依赖性及病情尚未控制。“停药症状”：出现原来没有的症状肌痛、乏力、发热、情绪低沉等。,2023/10/21,31,禁忌症,严重精神病和癫痫；活动性消化性溃疡；骨折、创伤修复期；肾上腺皮质功能亢进；严重高血压，糖尿病，孕妇；抗菌药不能控
13、制的感染等。,2023/10/21,32,用法与疗程,大剂量突击疗法严重中毒性感染、休克，危重病人的抢救一般剂量长期疗法免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等，慢性疾病反复发作，肾病综合征、支气管哮喘、结缔组织病等；小剂量替代疗法垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失隔日疗法根据肾上腺皮质激素分泌的昼夜节律性，将一日或两日的总药量在隔日早晨一次给予。局部应用用于皮肤病、眼病，可用氢化考的松及泼尼松龙等,2023/10/21,33,盐皮质激素(mineralocorticoids),醛固酮（aldosterone）去氧皮质酮（desoxycorticosterone）体内过程醛固酮在血浆中不与蛋白结合，在肝内很快
14、代谢，T1/2为15-20min。去氧皮质酮是醛固酮的前体，T1/2约为70min，作用强度仅为醛固酮的3。,2023/10/21,34,盐皮质激素(mineralocorticoids),药理作用能促进肾远曲小管对Na、Cl的重吸收和K、H的排出，具有明显的潴钠排钾作用。在增加细胞外液容积和Na浓度的同时，还降低细胞外液K浓度。它们对维持机体正常水和电解质代谢起重要作用，其糖皮质激素样作用较弱，仅为可的松作用的1/3。过量可引起高血压、水肿、低钾血症。,2023/10/21,35,盐皮质激素(mineralocorticoids),临床应用临床主要用于慢性皮质功能减退症，纠正电解质紊乱，恢复
15、水和电解质的平衡。,2023/10/21,36,促皮质素(ACTH)(Corticortropin,Adrenocorticotropic Hormone),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌；39个氨基酸的多肽；作用于肾上腺，GCs分泌增加，维持肾上腺正常形态与功能ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退；可控制自身释放口服失效，只能注射应用临床用于诊断脑垂体前叶-肾上腺皮质功能水平易致过敏,2023/10/21,37,皮质激素抑制药(Adrenocorticol Hormone Inhibitors),米托坦(mitotane，O,P-DDD)杀虫剂DDT类化合物选择性使肾上腺皮质束状带及网状带细胞萎缩、坏死，不影响球状带作用：抑制皮质激素的合成（束状带、网状带）；GCs和性激素减少；醛固酮无影响；干扰胆固醇转化；应用：皮质癌的辅助治疗美替拉酮(metyrapone，甲吡酮)抑制11 羟化反应，干扰11-去氧皮质酮转化为皮质酮及11-去氧氢化可的松转化为氢化可的松,
