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1、降胆固醇防治冠心病现代观点,湖南医科大学附二院 心内科 赵水平,年代起开展了许多临床试验，旨在通过降胆固醇防治冠心病方法：单独饮食控制、药物治疗或其他 亦可联合应用。方式：单一危险因素（如降TC）或多危 险因素干预（如同时降压、戒 烟与降TC等）。目的：冠心病一级预防；冠心病二级预防。,年以前发表的临床试验结果：降低血浆胆固醇浓度可降低冠心病的死亡率；但增加了非心血管疾病（自杀、车祸、癌症等）的死亡率。,该分析基于他汀类药物临床试验结果发表之前的资料；部分结论不正确，并被新的大规模临床试验所否定。,1994年以来，相继有5个很有影响的大规模临床试验结果公开发表。证明降低胆固醇对4类人群都能产生
2、明显的临床益处。,无冠心病但有高胆固醇血症者WOSCOPS：西苏格兰冠心病预防 研究对象：无心肌梗塞史的6595名 男性高胆固醇血症患者治疗：普伐他汀40mg天随访：.9年,WOSCOPS结果：治疗组 TC 20%LD-C 26%TG 12%HD-C 5%；对照组TC及LDL-C无明显改变。,WOSCOPS终点结果：冠心病事件发生率 减少31 冠心病总死亡率 降低32 各种原因的总死亡率 降低22,结论：在中度高胆固醇血症而无心肌梗塞病史的男性人群中，降脂治疗能显著降低心肌梗塞和冠心病死亡危险性。,无冠心病而正常或轻度升高者 空军得州冠状动脉粥样硬化预防研究 AFCAPS/TexCAPS).J
3、AMA,1998;279:1615.对象：6605名平均TC5.8mmol/L，LDL-C3.9mmol/L,HDL-C0.9mmol/L者治疗：洛伐他汀20mg/d或40mg/d,使LDL-C2.8mmol/L，随访：5.2年。,AFCAPSTexCAPS血脂改变结果：治疗组 LDL-C 25%HDL-C 6%TG 15%对照组 血脂水平无明显 变化。,AFCAPSTexCAPS观察终点结果：首次冠脉事件发生率 37%致死性或非致死性心肌梗塞发生率 40%不稳定型心绞痛发生率 32%心血管死亡率 25%。,AFCAPSTexCAPS结论在低冠心病危险因素的人群中，降胆固醇治疗可显著降低首次冠
4、脉事件的发生率。,冠心病合并高胆固醇血症者北欧辛伐他汀生存研究（）Lancet,1994;344:1383.对象：4444例35-70岁心绞痛与 心肌梗塞者，mmol/治疗：辛伐他汀20mg/d（63%）或40mg/d(37%),要求使降mmol/L随访:5.4年。,血脂变化结果：治疗组 TC 25%LDL-C 35%TG 10%HDL-C 18%,终点结果：死亡原因及例数总结 对照组 辛伐他汀组 危险性死亡原因(n=2223)(n=2221)减低所有CHD死亡 189111 42%*所有心血管病死亡 207 136 35%*癌症 35 33 自杀 4 5 创伤 3 1 其他 7 7 所有非心
5、血管病死亡49 46 所有死亡 256 182 30%*p0.00001,结论：长期降低血胆固醇可明显减少冠心病患者的总死亡率及CHD的死亡率。,有冠心病但血脂正常者有两个重要的研究：胆固醇和冠心病复发事件试验（)Engl J Med,1996;335:1001.普伐他汀长期干预冠心病（）N Engl J Med 1998;339:1349-1357.,（）对象：4159例 6.2mmol/l 有心肌梗塞史者（男3583，女576，平 均年龄599岁）。治疗：普伐他汀40mg/天 随访：年,CARE血脂变化结果：治疗组 LDL-C 28%TC 20%HDL-C 5%TG 14%,终点结果：致死
6、性CHD事件与再发心肌梗塞减少24%脑血管意外事件减少31%非心血管事件总体死亡率和发生率两组间无显著性差异,结论：对TC6.2mmol/的心肌梗塞病人进行降 胆固醇治疗可显著减少 CHD事件发生率和死亡率,（）普伐他汀对冠心病的长期干预(LIPID)对象：9014名有心肌梗塞（64%）或不稳定心绞痛史（36%）者，31-75岁，平均TC 5.8mmol/L，LDL-C 3.9mmol/L，HDL-C 0.9mmol/L。治疗：普伐他汀40mg/d随访：6.1年,LIPID血脂变化结果：治疗组 18%LDL-C 25%HDL-C 6%TG 12%，,LIPID终点结果：治疗组冠心病死亡相对危险
7、下降24%，总死亡率的相对危险下降23%，并可显著降低脑卒中的发生率。,LIPID结论：对于有冠心病或心肌梗塞史且血脂水平相对较正常的患者，降低胆固醇可显著降低冠心病死亡率和总死亡率,在冠心病防治史上具有里程碑意义的项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：应用他汀类降脂药物追踪观察时间长治疗后血浆TC和LDL-C降低明显冠心病死亡率和致残率显著下降未见自杀、暴力、恶性肿瘤等 非冠心病死亡率上升,有人系统分析了1966年至1996年8月间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果，共计6个临床试验，涉及万余名受试
8、者。（Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）,依降脂治疗方法分7大类干预组：1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）,荟萃分析的结果：（）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均22.9%,范围12.8%-32.0%）,（）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低，且具有统计学意义。他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69（95%0.59-0.80）,与其他试验组相比较具
9、有显著性差异（非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.03，95%CI0.86-1.24，P0.02）。,（）只有他汀类组能显著降低冠心病患者的总死亡率。他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)。非他汀类组总死亡率的危险比为1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比较具有显著性差异（P=0.02）。,（）非冠心病原因死亡率在他汀类组不增加 他汀类组非冠心病死亡的危险比率0.97（95%CI0.81-1.16）与非他汀类组（危险比率1.51，95%CI1.07-2.13）相比有显著性差异。此外，激素治疗组是有害的，其非冠心病死亡率的危险比率为1.29(
10、95%CI1.06-1.57)。,各干预措施的结果（一）措施 死亡率（）(%)总体 非心血管他汀 22.9 0.69*0.79 0.97 鱼油 3.1 0.44 0.68 1.15 贝特 9.1 0.98 1.06 1.16树脂 15.8 0.71 0.85 1.07激素 8.2 1.04 1.09 1.29*p0.05,各干预措施的结果（二）措施 死亡率（RR）(%)CHD 总体 非心血管烟酸 10.7 0.95 0.96 0.99 丙丁酚 8.0 0.34 0.24 0.12 外科 22.5 0.72 0.78 0.93饮食 4.5 0.91 0.97 1.00,单因素分析结果：降胆固醇治
11、疗措施（他汀类与其他干预比较）与冠心病的死亡率及总死亡率明显相关（p0.006）一级预防总死亡率降低程度低于二级预防（p0.0001）,冠心病的危险因素越多，其死亡率降低程度愈显著（p0.0006）,胆固醇降低程度愈显著，总死亡率降低程度也愈显著 p=0.0001）,多因素分析结果：与冠心病死亡率和总死亡率显著性相关的因素有试验目的（一级及二级预防）、试验设计（单因素及多因素治疗）、冠心病的基础危险因素、降胆固醇治疗方案。但将胆固醇降低程度加入多因素分析中，则只有胆固醇降低程度与冠心病及总死亡率呈显著性相关。,降胆固醇治疗的系统评价结论:目前只有证据表明他汀类药物能降低冠心病和总体死亡的危险性
12、；这种疗效是与其能显著降低血浆胆固醇浓度密切相关。,降胆固醇治疗实践和理论的现存争议：争议一、胆固醇降低与冠心病危险减少的模式曲线模式 中LDL-C降1%,冠脉事件降1.7%，但呈曲线关系:较大程度的LDL-C下降虽伴冠脉事件危险减少,但幅度明显变小。即呈曲线关系，与流行病学资料相吻合。阈值模式 CARE中LDL-C降低程度与冠心病事件下降幅度不呈线性关系,当降至3.9mmol/L(相当于LDL-C2.6mmol/L)时,冠脉事件危险性无进一步下降。果提示胆固醇降低与冠脉事件减少之间存在有阈值。,述评一：曲线模式似有更多的科学依据。在胆固醇降至一定程度后，进一步降低胆固醇的益处减少，需要更大人
13、群的研究才能显出其显著性意义。也许存在有阈值，但目前尚不知道这一阈值位于哪一点。,争议二、降胆固醇防治冠心病机制 他汀类药物？粥样斑块结构改变（脂质池变小，纤维帽增厚，活化巨噬细胞减少）斑块稳定性 破裂或撕裂 血栓形成 急性冠脉事件,他汀类药物的非降脂作用组织因子:Fluva;Simva;Prava 血小板活性:Lova;Prava;Simvag:Atorva+,Lova+,Prava+;Simva+全血粘度:Lova+,Prava,Simva+血浆粘度:Lovas；Prava；Simva+PAI-1:Lova+；Prava；Simva+Lp(a):Fluva+；Lova；prava+Simv
14、a+.,他汀类药物 抑制胆固醇合成 细胞内游离胆固醇 固醇调节元件结合蛋白(SREBP)LDL受体细胞因子或蛋白酶 LDL分解代谢 炎症反应 LDL-C斑块稳定,述评二:冠心病事件的减少很可能是由于影响了脂蛋白特别是降低，而非降脂药物的固有特性所致。(Eur Heart J,1998;19:1434)。他汀类的非降脂作用很可能是继发于血脂降低。血液中非常低的他汀类药物浓度难以解释其肝外作用。尚无任何临床研究提供有关证据。,争议三、胆固醇降低达标与胆固醇降低百分比ATP II标准和中国的建议：有冠心病者LDLC降至2.6mmol/L，欧洲建议LDLC3.0mmol/L。有冠心病者（二级预防）LDLC降低35，无冠心病者（一级预防）LDLC降低25。,述评三：“胆固醇达标“提法在先，较为普及，已被大多数人接受。“胆固醇降低百分比“似有较多的科学证据，且有其合理性。不论是“胆固醇达标“或“胆固醇降低百分比“，都是主张积极有效地降低血浆胆固醇，尤其是对于已患有冠心病者。,他汀类药物剂量与疗效关系Sim Ato Lov Pra Flu TC LDL-C10 5 20 20 40 22 2720 10 40 40 80 27 3440 20 80 32 4180 40 37 48160 80 42 55 Roberts WC.Am J Cadiol 1997;,
