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1、干扰素与肝病,石家庄华山医院,肝脏的位置,肝脏的功能,清除或转化有毒物质:氨 胆红素 激素 药物 毒素,贮藏功能:葡萄糖 脂溶性维生素 叶酸 维生素B12 铜 铁,调节功能:调节血糖 胆固醇,合成和分泌:白蛋白 凝血因子 转运蛋白 胆固醇 胆汁 葡萄糖 补体,引起肝脏炎症的原因,肝炎,病毒性肝炎（Viral hepatitis）一组以肝损害为主的传染病多种嗜肝病毒引起（甲、乙、丙、丁、戊）临床特点：乏力、纳差、肝肿大、肝功能异常、可有黄疸（无症状感染，常见）,病理变化：肝脏炎症和坏死为主。不同传播途径：甲型、戊型 粪口 途径传播 乙型、丙型、丁型血液、体液为主（胃肠外途径传播）不同的预后：甲、
2、戊型急性；乙、丙、丁型慢性，肝硬化和肝细胞癌。,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%,乙型肝炎患者近3千万,每年近 30万 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,This Khmer woman died of hepatoma,four months after arriving in a refugee camp in Thailand.,二、病毒性肝炎的治疗,治疗原则：在一般对症支持治疗的基础上，有效的抗病 毒治疗是关键。,治疗的最高目标（不是唯一目标）：乙肝HBV DNA阴转，肝脏病理改变恢复，病情稳定；丙肝HCVRNA转阴。,常用药物,-
3、干扰素（INF-）拉米夫定(Lamivudine)（贺普丁）阿德福韦酯、替比夫定、恩替卡韦,FDA批准,（一）慢性乙肝的抗病毒治疗,（二）慢性丙型病毒性肝炎的抗病毒治疗,目前国际公认的药物：INF-宜大剂量、长疗程（612个月）疗 效 急性丙肝的抗病毒治疗,与利巴韦林合用可能提高疗效,干扰素是人和动物细胞受到适宜的刺激产生的一种微量的、具有高度生物学活性的糖蛋白。自发现以来,由于其广谱抗病毒活性、抗肿瘤作用以及强大的免疫调节活性而成为免疫学、病毒学、细胞学、分子生物学、临床医学、肿瘤学等相关领域的研究热点。,在20世纪60年代,人们根据IFN的来源以及其对酸耐受程度将干扰素分为型和型2类。迄今
4、为止,型干扰素已发现IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-、IFN-6种类型,而型却只发现IFN-1种。人们还发现IFN-存在着多种结构序列不同的亚型,分别命名为1、2、3、2a、2b等,目前已鉴定IFN-的亚型至少有23种。最近新发现的IFN-被认为是一族新的干扰素,国际最新分类标准里将它命名为型干扰素,它分为3种亚型,分别为IFN-1、IFN-2和IFN-3。,干扰素的分类及一般特性,干扰素的分子量为20100 kD,不能通过普通透析膜,但可通过滤器,比病毒颗粒小。干扰素一般在56、30 min不被灭活,-20可长期保存。型干扰素耐酸,在pH值为2.010.0中很稳定。型干扰素有
5、严格的种属特异性,不耐酸,不耐热,在pH值为2.0时极易破坏,在56、30 min即被破坏。,干扰素的分类及一般特性,干扰素一般由150160个氨基酸组成,含17种氨基酸。干扰素的一般特性:干扰素属于分泌性蛋白;干扰素是诱生蛋白;干扰素具有广谱性。,干扰素的分类及一般特性,IFN-各亚型均含有165166个氨基酸残基,结构相似,无糖基,分子量约为19 kD左右,不同种属之间的同源性为70%左右。IFN-分子含有4个半胱氨酸(Cys),在第99和199位半胱氨酸之间形成2个分子内二硫键。,干扰素的分子结构,IFN-主要由活化的T淋巴细胞和NK细胞产生,丝裂原以及抗原特异性刺激T细胞克隆均可产生I
6、FN-。在蛋白质水平上,人成熟IFN-分子由143个氨基酸残基组成,干扰素的分子结构,不同组织或细胞产生干扰素的多少以及产生干扰素的早晚与诱导物的种类有很大关系。脾、血液、肾、脑、肝脏、心肌、骨骼肌等的上皮细胞和成纤维细胞。,干扰素的分子结构,干扰素的产生受细胞基因的控制,由于细胞DNA中干扰素基因抑制物与干扰素基因结合,抑制复制系统,因此,通常干扰素基因处于被抑制状态。在诱生剂的作用下,抑制解脱,干扰素操纵子开始转录,合成mRNA,mRNA迅速转移至细胞浆,在核糖体上转译成干扰素前体,切除信号肽后,成熟的干扰素分泌到细胞外。目前已知干扰素诱生剂可分为病毒诱生剂、双链RNA诱生剂(如PHA-植
7、物血凝素、ConA-刀豆素)、代谢物诱生剂和一些病原菌等。,干扰素的产生机理与作用机制,干扰素不是直接与靶分子发挥作用,而首先要与靶细胞表面的受体相结合,通过信号传递,引发一系列特定的生化反应,刺激细胞内多种效应蛋白质分子合成,从而发挥干扰素的功能。目前所知,干扰素受体(IFNR)分为2类:一类为型IFN受体,即IFN-/受体;另一类为型IFN受体,即IFN-受体。,干扰素的产生机理与作用机制,抗病毒作用 干扰素具有广谱抗病毒作用,但其本身并非直接抗病毒物质。病毒感染首先导致干扰素的产生,同时病毒感染细胞导致被感染细胞的死亡、崩解,干扰素也随之释放,其分子向附近扩散,并随血液循环至全身。干扰素
8、与周围细胞膜上的受体结合,起着第一信号作用,活化细胞腺苷酸环化酶,促使cAMP的形成。cAMP作为第二信使,从而激活细胞内抗病毒机制,产生一组抗病毒蛋白。蛋白激酶、磷酸二脂酶和2-5寡腺苷酸合成酶是第二信使。,干扰素的生物学活性,抗病毒作用型干扰素的抗病毒作用最强,主要是通过旁分泌作用,病毒感染的细胞分泌干扰素保护邻近细胞不再受感染,即干扰素使邻近细胞处于抗病毒状态,而IFN-的抗病毒作用有种属特异性。通常,作用于同一种属的细胞时活性最强,其种属屏障比IFN-、IFN-严格。IFN-能够诱导病毒感染的细胞表达病毒抗原,增加免疫系统识别和杀伤感染细胞的能力。,干扰素的生物学活性,免疫调节作用干扰
9、素具有很强的免疫调节作用,尤其是IFN-是重要的免疫调节因子。干扰素可以调节T、B淋巴细胞的免疫功能,小剂量起促进作用,大剂量起抑制作用。干扰素可增加免疫球蛋白IgG的受体表达,从而有利于巨噬细胞对抗原的吞噬和K、NK细胞对靶细胞的杀伤以及T、B淋巴细胞的激活,增强机体的免疫应答能力。,干扰素的生物学活性,抗肿瘤作用主要表现在:抑制肿瘤的增殖,但需连续使用才有效;干扰素能改变瘤细胞表面的性能,诱发新的抗原,从而易被免疫监视系统识别并加以排斥;抑制肿瘤细胞增生;通过免疫调节,增强机体的抗肿瘤能力。,干扰素的生物学活性,其他生物学作用除了上述的主要功能外,干扰素还有其他的一些功能。如能抑制细胞生长
10、,这种活性参与其对癌症和感染的抑制作用。目前还未鉴定出由干扰素诱导产生的,直接参与抗增殖活性的基因产物,但IFN-能针对细胞周期控制体中的特异因子发生作用,包括c-myc、Prb、D3和cdc25A蛋白来抑制细胞的增殖。干扰素具有抑制或促进细胞凋亡的双重活性,发挥哪种活性取决于细胞的分化状态等因素。,干扰素的生物学活性,IFN-对皮肤基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌的根除率分别达到80%90%和97%。IFN-是干扰素中抗HBV病毒最强的,是治疗丙肝的首选药物。IFN-适于治疗多发性硬化。干扰素还应用于消化道癌、肝癌、生殖道沙眼衣原体感染、表浅膀胱癌、尖锐湿疣、皮肤病、血液系统疾病、艾滋病等相关综合
11、治疗。,干扰素的应用,干扰素治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞计数1.0109/L和治疗前血小板计数50109/L。干扰素治疗的相对禁忌证包括：甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素51mol/L特别是以间接胆红素为主者。,干扰素治疗的禁忌证,1流感样症候群 表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFN，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药，以减轻流感样症状。随疗程进展，此类症状可逐渐减轻或消失。2一过性骨
12、髓抑制 主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数1.0109/L，血小板50109/L，应降低IFN 剂量；12周后复查，如恢复，则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L，血小板30109/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。,干扰素的不良反应及其处理,3精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此，使用干扰素前应评估患者的精神状况，治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应，但对症状严重者，应及时停用IFN。4干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体。多数情况下无明显临床表现，部分患者可出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，严重者应停药。,干扰素的不良反应及其处理,5其他少见的不良反应 包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，发生上述反应时，应停止干扰素治疗。,干扰素的不良反应及其处理,
