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1、肥厚型心肌病现代诊断治疗展望,惠汝太，加拿大临床科学博士 中国医学科学院/北京协和医学院阜外医院 心内科教授，高血压中心主任 遗传学教授，中-德分子医学室主任 教育部心血管基因与临床重点室主任 科技部/国家外专局国际合作基地主任 20101年7月，天津,排除标准:高血压患者；LVEDD55mm，女性50mm入选标准：室间隔厚度（IVSD）大于或等于13mm为心室肥厚的超声 标准。LVPWD为左室后壁厚度。,一，肥厚型心肌病-不少：黑龙江北大荒患病率 4/500:2009年8月28日-9月27日共调查3234人，中国400万,二，肥厚型心肌病不是不治之症,11-明确；11-个别报告，共31个，解
2、释70%HCM 2010年,三，肥厚型心肌病的病因：异质性,西方人 中国人 cTnT 突变 15%1%恶性突变-种族差异 西方人 中国人-MHC R403Q R663C R453C Q734P R719W R719Q R723G E930K cTnT R92Q R130C R92W,我们克隆的肥厚型心肌病致病新的致病基因,影响因子12.303,*Correspondence:(R.H.),(Y.F.),美国人类遗传学杂志2010年10月21号,惠汝太课题组,遗传病因,1）筛查8-10个基因的突变，50%的HCM可以找到基因突变，严格、认真筛查，找到基因突变的比率达到70%2）目前报告突变位点1
3、000个左右；外显率（50%-95%）与年 龄相关3）2-5%的患者存在复合突变。两个拷贝均有同样突变-纯合子，含有两个不同的突变位点-杂合子，这种患者发病早，病情严重4）年死亡率1%,四，肥厚型心肌病诊断,1，症状、体征：不敏感，不特异2，心电图：早，敏感（特别有家族史），不特异3，超声心动图：最便宜，经济-效价比最好的方法4，磁共振：局部肥厚，纤维化，乳头肌肥厚5，基因诊断：金标准胸疼鉴别：1）CTA 2）冠造,超声虽然仍是目前较早，较敏感，最简便，最经济的诊断手段，但是漏诊率35%！漏诊的原因：1，仅携带突变基因，没有临床症状 2，局部肥厚新的敏感诊断方法：1，基因：优点：产前，症状前，
4、指导选择性生育；缺点：外显率不同（有突变不一定发病）2，磁共振：局部肥厚，总重量，纤维化瘢痕 3，磁共振波谱：能量代谢 4，埋藏式心律失常监测（1-3年）：发现严重心律失 常,focal area of hypertrophy sharply confined to the basal anterior septum(arrows),左室心尖部肥厚超声易漏诊；A.超声标准不够HCM的诊断.B.同一患者进行CMR 检查，清楚的显示左室心尖部肥厚，诊断为心尖部肥厚型心肌病。,C.D.同一患者，静脉钆延迟成像显示：室壁瘤、心肌纤维化，延伸至室间隔(thick arrows).C,心尖室壁瘤内血栓(t
5、hin arrow),C,D,右心室厚度增加,右室上段 肥厚(thick arrow)与下端极端肥厚(thin arrow),RV,IVS,LV,心室中部水平舒张期MRI：乳头肌肥厚，乳头肌重量增加,LV,IVS,RV,乳头肌肥厚,1）节段左室肥厚，超声不易发现。6超声“正常”的 HCM，CMR可诊断出。2）心尖部室壁瘤（患病率2，有疤，年心血管事件8；猝死，持续室速）3）孤立HCM，仅表现右室游离壁肥厚（正常人右室壁厚 4mm左右，HCM患者6mm）4）心肌瘢痕，纤维化,小结：MRI（CMR）,Contrast enhanced，CMR用钆：HCM诊断,五，功能判断：肥厚型心肌病发病机制,1
6、.“毒肽学说”，突变基因指导合成“毒肽”，干扰正常肌 小节蛋白功能；2.单倍体功能不足（Haploinsufficient）学说，单个功能 正常基因不足一产生足量功能正常的肌小节蛋白量；3.心肌能量障碍（磁共振磷谱，峰氧耗量小于预计氧耗的 75%）,利用磁共振现象和化学位移作用，系列分析特定原子核及 其化合物的定量方法。磷谱主要反映人体组织细胞的能量代谢改变，磷化物的浓 度与能量代谢密切相关，测定磷代谢产物的相对浓度和分 布可确定细胞的能量状态。心肌的主要功能就是将其蕴藏的化学能连续不断地转变为 心脏舒缩的机械能。利用31-P MRSI检测心脏代谢。,心肌代谢：心脏磁共振31-磷波谱成像（31
7、-P-MRSI）Phosphorus-31 nuclear magnetic resonance(31-P-NMR),N Engl J Med 2000;342:829-835,握拳运动引起磷酸化肌酐（PCr）/ATP 比率升高：提示缺血,哌克昔林（perhexiline，冠心宁，心舒宁）100 mg bid 症状性肥厚型心肌病：校正能量缺乏、改善运动量（Circulation 2010，122:1562-1569）,六，肥厚型心肌病心肌桥是猝死危险因素,心肌血流灌注障碍：是左心室重塑与心血管死亡的独立预测指标。应激性冠脉血流灌注低（冠脉储备功能的评估方法：SPECT，PET，心核磁），潘生丁
8、负荷引起冠脉血流障碍的HCM患者，死亡率高。,七，肥厚型心肌病的治疗,1.ICD（防止心律失常-室速、室颤引起的猝死）。2.DDD（仅个案报告，基本不再装），晚期心衰心脏收缩不 同步，可装起搏器。,药物治疗,（一）降左心室流出道压力差：1.-阻滞剂：心率控制在60/分，对运动诱发的压力 差疗效好，静态压力差，疗效差。2.或二异丙吡胺控释片250 mg 或 300 mg Bid 3.或异搏定240-300mg/天，4.最强的降低左室流出道压力差：-阻滞剂+二异丙 吡胺（二）抑制纤维化：1.ARB：ACEI（非梗阻型）2.辛伐他汀 3.安体舒通（三）非梗阻患者控制症状：最好选择异搏定,二异丙吡胺,
9、适用于有严重症状的梗阻型的肥厚型心肌病是缓解左室流出道梗阻最有效的单药开始200-400mg/天（控释，200mg），最大每日600mg有效降低压差，增加运动量常与-阻滞剂合用,二异丙吡胺,丙吡胺副作用：迷走张力高：口干，加重前列腺肥大禁忌：a.前列腺肥大 b.心脏收缩功能差：心衰 c.禁与其他抗心律失常药（如可达龙）合用 d.抗生素：与大环内酯类相互作用，需要抗生素则 换其他抗生素对心律失常：无不利影响排泄：肾；肾衰减量,二异丙吡胺临床应用,118例，随访4.2年，对照381例（6.4年）对照 二异丙 总死亡率 3.8%2.8%猝死 1.7%1.0%心脏死亡 2.8%1.4%结论：两组无统计
10、学意义，但是资料显示：安全,（四）紧急降低左室流出道压差,倍他乐克15mg iv（无禁忌症）再给二异丙吡胺 250mg 口服上述处理2.5小时后，再做超声观察左室流出道压力差二异丙吡胺有禁忌，改缓释异搏定240-360mg/天,潜在的新治疗方法,1.与对照组比较，肥厚型心肌病患者血清醛固酮4倍升高 血清醛固酮新的biomarker？），同时血清胶原分解代 谢产物增高，舒张功能障碍，给予安体舒通或依普利酮 治疗。动物实验效果OK，但目前没有临床循证证据。2.ARB：坎地沙坦用于非梗阻型肥厚型心肌病，减少LVH，改善运动耐量。3.合心爽4.他汀类5.阻断BMP（骨形蛋白）/TGF-信号通路6.哌克
11、昔林：能量代谢缺乏7.基因突变如何引起肥厚型心肌病，基因突变引起怎样 的细胞与分子应答？基因特异的治疗？,基因沉默(gene silencing),在不损伤本身DNA的情况下，使基因不表达或低表达。选择性沉默突变等位基因，而不影响野生型等位基因表达，阻止突变基因表达或校正突变基因，可能是一种理想的治疗选择。基因沉默发生在两个水平：（1）转录水平的基因沉默：表观修饰，DNA甲基化、异染色质化以及位置效应等。（2）转录后基因沉默，即在基因转录后的水平上通过对靶标RNA进行特异性抑制而使基因失活，包括：反义RNA、共抑制(co-suppression)、基因压抑(quelling)、RNA干扰(RN
12、Ai)和微小RNA(miRNA)介导的翻译抑制等。,微小RNA技术 小发卡或短发卡RNA（a small hairpin RNA or short hairpin RNA,shRNA）：是一段具有紧密发卡环的RNA序列，常被用于RNA干扰，沉默靶基因的表达。siRNA：小或短的干扰RNA（small/short interfering RNA,siRNA）是一类20-25个核苷酸长度的双链RNA分子，其主要在RNAi通路中起作用，干扰特异基因的表达。微小-RNA技术的问世，使我们看到了实现这一理想的曙光，从理论上，利用人工合成的siRNA（小或短干扰RNA）/shRNA（小发卡或短发卡RNA）
13、，可以阻遏基因表达。,微小RNA技术的2个障碍 1.目前还不能够保证沉默突变等位基因的同时，不影响 野生型等位基因。2.如何把人工合成的siRNA准确的释放到心脏；维持体内 siRNA持续、长期释放、长期沉默突变等位基因的问题 也没有解决。,RNA催化技术鉴于RNA既可作为信息载体，又具有催化功能，换句话说就是既有DNA样作用，又可以发挥蛋白质功能。催化RNA技术：以突变mRNA为靶，选择性的瞄准突变等位基因，使突变基因功能缺失。,RNA催化技术-锌指结构锌指结构是由4个氨基酸残基与1个锌离子结合形成稳定的空间结构，由于形成的结构状似手指，故称锌指结构。,是蛋白质与DNA双螺旋结构结合的一种形
14、式,锌指结构再通过蛋白质中的螺旋与DNA双螺旋结构上较深的螺旋形凹沟结合，从而识别特定的DNA序列,多个锌指蛋白可以串联起来形成一个锌指蛋白组,识别一段特异的碱基序列，具有很强的特异性和可塑性,通过锌指DNA结合结构域(zinc-finger DNA-binding domain)将核酸酶靶定至目的基因处，从而构建出敲除目的基因的哺乳动物细胞系。以突变mRNA为靶或以锌-指核酸酶为靶，在DNA水平，选择性的瞄准突变等位基因。已有动物或细胞试验证明，锌-指核酸酶能够使基因缺失，甚至校正点突变。,核酸酶,锌指技术的安全隐患,虽然锌指技术对解决许多困扰基因疗法领域的问题具有潜在优势，但，锌指结构对靶位点进行剪切，不能保证对正常DNA无影响，因此存在安全隐患。,目前肥厚型心肌病的治疗缺乏循证医学证据，应当组织多中心临床试验,
