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1、2023/10/26,1,第六章 胆碱受体激动药(cholinoceptor agonists),M胆碱受体激动药:临床药物 较多，具有较好的临床实用 价值。胆碱受体激动药 N胆碱受体激动药:主要有尼 古丁，对 N1、N2受体均有激动 作用，无实用价值，仅具有 毒理学上的意义。,2023/10/26,2,一、M 胆碱受体激动药,（一）、胆碱酯类(M、N受体激动药）乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)来源1.内源性：Ach为胆碱能神经递质。2.人工合成：药用的Ach为人工合成品。Ach脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的Ach易在AchE的作用下迅速水解失效，只有当大剂
2、量静脉注射时才能出现药理作用。,2023/10/26,3,由于Ach在体内作用广泛，选择性差，无临床实用价值。Ach主要作为药理学研究的工具药。药理作用1.血管作用2.心脏作用3.平滑肌作用4.腺体作用5.骨骼肌作用,2023/10/26,4,(二)、生物碱类(M受体激动药)毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品)药理作用作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体的作用明显，对心血管的影响小。,2023/10/26,5,1.对眼睛的作用(1)缩瞳 兴奋瞳孔虹膜括约肌上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,2023/10/26,6,(2)降低眼内压房水产生及回流,20
3、23/10/26,7,2023/10/26,8,(3)调节痉挛睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。睫状肌 悬韧带,晶状体,2023/10/26,9,2.对腺体作用皮下注射1015mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。临床应用1.青光眼 毛果芸香碱是青光眼首选药物。特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,2023/10/26,10,闭角型(angle-closure glauconma 充血 性青光眼)：前房角间隙狭窄。青光眼 开角型(open-closure glauconma 单纯 性青光眼
4、)：巩膜静脉窦血管硬化。,2023/10/26,11,2023/10/26,12,2.虹膜炎与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.口腔干燥口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。,2023/10/26,13,不良反应眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。注意滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。,2023/10/26,14,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine,尼古丁）烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,2023/10/26,15,毒性作用烟碱在临床
5、上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg,一支烟卷约含半个致死量的烟碱(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,2023/10/26,16,药理作用小剂量兴奋,大剂量抑制。1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,2023/10/26,17,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)乙酰胆碱酯酶(真性胆碱酯酶，acetylcholinesterase,AChE)C
6、hE 假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase),胆碱酯酶水解乙酰胆碱示意图,2023/10/26,19,抗胆碱酯酶药 易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明等抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类药,2023/10/26,20,一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明(neostigmine)为人工合成品体内过程1、本品具有季胺基团，不通过血脑屏障，无 中枢作用；不透过角膜，对眼睛无明显作用。2、口服吸收差，口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上。临床可采用皮下或肌肉注射，静脉注射有一定危险性。注射后510min起作 用，维持24h。,2023/10/26,21,3、新斯的明在体内部分被血浆假
7、性胆碱酯酶水解，部分以原形由肾脏排出。药理作用及作用机制1、抑制AchE，使Ach增加，产生M和N样作用。2、直接激动N2受体。3、促进运动神经末梢释放Ach。,2023/10/26,22,新斯的明对骨骼肌的兴奋作用最强，对胃肠平滑肌及膀胱平滑肌的兴奋作用较强，对心血管、腺体、眼睛及支气管平滑肌的作用较弱。临床应用1、重症肌无力2、术后腹胀气和尿潴留,2023/10/26,23,3、阵发性室上性心动过速4、非除极化肌松药过量中毒的解救不良反应胆碱能危象(cholinergic crisis)：重症肌无力的病人，短时间内反复给药，造成剂量过大所致。表现为恶心、呕吐、腹痛、心动过缓、肌震颤和无力。
8、本品禁用于机械性肠梗阻和泌尿道梗阻的病人。,2023/10/26,24,毒扁豆碱(physostigmine,依色林,eserine)本品从非洲毒扁豆种子中提出的生物碱，现已人工合成。本品水溶液不稳定，药液为棕色，见光易氧化成红色后，使疗效减弱，而且刺激性大。作用特点：与新斯的明相似，但选择性低，副作用多。,2023/10/26,25,1、可用于治疗青光眼，但不作首选药。2、作用快、强、持久，可维持12天。3、局部刺激性大，滴眼后可引起明显的睫 状 肌收缩，引起头痛，长期用药，病人不易耐受。4、本品为叔胺类化合物，无季胺结构，易通过血脑屏障，产生中枢作用，小剂量兴奋，大剂量抑制。5、本品对M、
9、N受体兴奋作用选择性差，副作用大，全身毒性反应严重，大剂量中 毒时可引起呼吸麻痹。,依酚氯胺(edrophonium choride)抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强,5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁)抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌无力症状。也用于非去极化肌松药中毒的解救,地美溴铵(demecarium bromide)抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别 适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。他克林(tacrine)为中枢AchE抑制
10、药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。,2023/10/26,28,二.难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类分类 主要用作农业杀虫剂,大致分三类:1.剧毒类 对硫磷(1605),内吸磷 2.强毒类 敌敌畏 3.低毒类 敌百虫,乐果,马拉硫磷【中毒途径】可经呼吸道,消化道,皮肤粘膜吸收引起中毒。,2023/10/26,29,【中毒机制】有机磷酸酯类为持久性(难逆性)胆碱酯酶抑制剂,与胆碱酯酶形成稳定的,难水解的磷酰化胆碱酯酶,使胆碱酯酶失去水解Ach能力,导致间隙中Ach大量、持续地堆积，强烈的兴奋效应器上的M-R和N-R，从而引起一系列中毒症状。如果抢救不及时，AchE
11、在几分钟或几小时内就“老化”，失去重新活化的能力。磷酰化胆碱酯酶会生成更稳定的单烷氧基磷酰化胆碱酯酶，使酶更难或不能活化。,2023/10/26,30,2023/10/26,31,中毒表现1.M样症状：恶心,呕吐,腹痛;大汗淋漓,流涎,口腔及鼻孔常有泡沫样分泌物;缩瞳,视力模糊;大小便失禁,支气管痉挛,呼吸困难,肺水肿；心动过缓，血压下降等.2.N样症状：心动过速血压先升后降；激动 N2受体,表现为手指抖动,全身肌肉颤动，严重者肌无力。3.中枢症状：先兴奋后抑制,使呼吸抑制，危及生命。,2023/10/26,32,中毒分度 1.轻度 以M样症状为主 2.中度 以M和N样症状为主 3.重度 除M
12、和N样症状外,尚有中枢症状治疗原则 1.清除毒物 按一般急性中毒急救 原则处理,其中注意敌百虫中毒 不能用碱性液洗胃,对硫磷中毒 忌用高锰酸钾洗胃。2.对症治疗 吸氧,人工呼吸,补液等。,2023/10/26,33,3.使用特殊解毒药 常联合应用抗胆碱药和胆碱酯酶复活药(轻度中毒可单用抗胆碱药)。(1)抗胆碱药:阿托品 a、阻断M受体,迅速消除M样症状 b、大剂量还可阻断神经节的N1受 体。用药原则是早期,足量,持续用药,直至阿 托品化后，逐渐减量并延长给药的间隔时间,直至症状,体征消失24小时以上才能停药。,2023/10/26,34,(2)胆碱酯酶复活药:氯解磷定,碘解磷定,双复磷,双解磷 等能复活AchE,对N样症状效果显著,对M样症状和中枢症状效果较差。解毒机制:a 解磷定与磷酰化胆碱酯酶形成磷 酰化解磷定,使AchE复活。b 直接与游离毒物结合,防止其继续毒害AchE。,2023/10/26,35,
