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1、第二节 苯乙胺类药物的分析一、基本结构与典型药物,苯乙胺类药物的基本结构,*,常见的苯乙胺类药物,盐酸克仑特罗,硫酸沙丁胺醇,（二）主要化学性质 1.脂烃胺基侧链，显弱碱性 2.酚羟基，或两个，易氧化变色，与重金属络合成色（三氯化铁反应）3.具手性碳原子，具旋光性,4.溶解性 游离碱难溶于水，易溶于有机溶剂，其盐可溶于水 5.取代基：具芳伯氨基的盐酸克仑特罗可用重氮化偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。,二、鉴别试验,（一）三氯化铁反应 在碱性溶液中与三价Fe成紫或紫红。,（二）与甲醛硫酸反应(氧化?)成醌式有色物（P156）,（三）氧化反应 有酚羟基，易被碘，过氧化氢，铁氰化钾等氧化剂氧化
2、成不同颜色。,（四）.UV与IR,（五）.与亚硝基铁氰化钠反应（Rimini反应），脂肪族伯胺的专属反应。,（六）双缩脲反应 盐酸麻黄碱，盐酸伪麻黄碱侧链具有氨基醇的结构，可显双缩脲特征反应。中国药典2000盐酸麻黄碱的鉴别：方法：本品1%水溶液，1 ml，加硫酸铜试液2滴，20%氢氧化钠1ml，加乙醚，乙醚显紫红，水变兰色。,三、特殊杂质检查,杂质来源 原料为酮体。残存。医学中的酮体的概念是脂肪酸代谢的重要中间产物，包括：乙酰乙酸，-羟基丁酸和丙酮三种。这些药物是酮体还原而成的,还原不完全,易引入酮体杂质.,（一）酮体的检查,检查方法 比较法（含量测定法）检查原理 利用酮体在310nm波长处
3、有最大吸收，而药物本身在此波长处几乎没有吸收，规定一定浓度溶液在310nm波长处的吸收度限制酮体的量。,（二）有关物质检查 盐酸去氧肾上腺素、硫酸沙丁胺醇等药物中的有关杂质进行检查。检查方法：TLC中高低浓度对比法。配制两种浓度，稀的作对照，杂质斑点不得更深。两液相差100-200倍。,（三）盐酸苯乙双胍中有关双胍的检查 检查方法：纸色谱分离洗脱法。显色后确定位置。与对照一起剪下洗脱。照分光光度法于232nm波长处测定吸收度，控制吸收度0.48,以控制有关双胍的量。,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药 脂烃胺基侧链，显弱碱性,属于酸碱滴定。所列14种药物中有11中采用此法。,1 重酒石
4、酸去甲肾上腺素的测定 0.2g加冰醋酸10ml，微温溶解，加结晶紫指示剂一滴，高氯酸滴定至溶液显蓝绿。空白实验校正。1ml高氯酸滴定液（0。1mol/l）相当于31。93mg。,2 盐酸克仑特罗的测定 0.25 g加冰醋酸20ml，微温溶解，加醋酸汞试液5ml，照电位滴定法，高氯酸滴定。空白实验校正。1ml高氯酸滴定液（0。1mol/l）相当于31。37mg。,有机碱的盐酸盐不能直接用高氯酸滴定，要加醋酸汞消除氢卤酸的干扰。游离碱的碱性弱时，终点突跃不明显，故用电位法指示终点。,3 硫酸沙丁胺醇的测定 0.4 g加冰醋酸10ml，微温溶解，加醋酸酐15ml，和结晶紫指示剂一滴。用高氯酸滴定。至
5、溶液显蓝绿。空白实验校正。游离碱的碱性弱时，终点突跃不明显，故用电位法指示终点。,（二）溴量法 盐酸去氧肾上腺素及其注射液、重酒石酸间羟胺 反应摩尔比为16,在酸性条件。用碘量法滴定剩余的溴。根据消耗硫代硫酸钠的量来计算。测定方法：取本品0.1g，至碘量瓶。加水20 ml，精密加溴液50 ml，密塞，放置，振摇。加碘化钾10ml。硫代硫酸钠。滴定使淀粉蓝色消失。1ml溴滴定液（0。1mol/l）相当于3。395mg。,（三）比色法 酚羟基与亚铁离子络合显色，测定盐酸异丙肾上腺素注射液和盐酸多巴胺注射液的含量。,比色法测定实例，盐酸克仑特罗栓具芳伯氨基，可发生重氮化偶合反应,对照法定量,偶合剂N
6、-（1-萘基）-乙二胺遇亚硝酸也能显色，干扰比色测定，所以在重氮化后，应加氨基磺酸铵将剩余的亚硝酸分解除去，再加偶合试剂N-（1-萘基）-乙二胺。,（四）提取酸碱滴定法 硫酸苯丙胺及其制剂,盐类可溶解于水，不溶于有机溶剂,游离碱不溶于水，易溶于有机溶剂,依据性质,碱化,有机溶剂提取,（五）荧光分光光度法,ex410nm、em520nm处测定荧光强度，对照法定量。,（六）HPLC法,重酒石酸去甲肾上腺素注射液 离子对反相高效液相色谱法 内标法定量 调节溶液pH为3.8，加入离子对试剂十二烷基磺酸钠,（七）衍生化GC法 10 片，研细，称取定量（相当于）芬氟拉明20mg，致10 ml量瓶中，加水溶
7、解至刻度，过滤，取1ml，加乙酸乙酯旋涡提取，取其0.5ml，加氟乙酸酐0.4ml，40度反应30min，60度吹干，正己烷1ml溶解残渣，美西律作内标，分离度大于4。,复 习 题,例1.能和重酒石酸去甲肾上腺素发生颜色反应的试液为（D）A.浓硫酸B.甲醛试液C.氨试液D.甲醛硫酸试液E.茚三酮试液,例2.盐酸异丙肾上腺素的检查项目是（E）A.有关物质B.二苯酮C.盐酸D.醛E.酮体,第三节 芳氧丙醇胺类药物的分析,以-肾上腺素受体阻制剂氧烯络尔和卡替络尔为例，作简单介绍。一，药物结构与主要理化性质,二，鉴别试验（一）化学鉴别反应 盐酸卡替络尔 取本品0.1g，加水5ml溶解，加硫氰酸络铵5滴
8、。生成淡红色沉淀。氧烯络尔 取本品0.1g，加乙醇2ml溶解，滴加高锰酸钾溶液1 ml，振荡，高锰酸钾色褪，生成棕色沉淀。,（二）UV盐酸卡替络尔（8ug/ml）215，252nm氧烯络尔（40ug/ml）275 nm,三 盐酸卡替络尔中有关物质的检查 用薄层高低浓度对比法进行。检查方法 取本品0.2g，加甲醇10ml溶解，作为供试溶液，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，量取1ml，置10ml量瓶中，作为对照液。（二者差500倍）吸取两液，显斑点。供试品杂质斑点不得更深。限量为0.2%。,四 含量测定（一）盐酸卡替络尔原料药含量测定方法取本品0.5g，加冰醋酸30ml溶解，
9、加热溶解，放冷。加醋酐70 ml，照电位滴定法用高氯酸滴定。1ml高氯酸(0.1)相当于32.88mg。,（二）盐酸卡替络尔滴眼液含量测定方法取本品适量，加水定量稀释16ug/ml含量，UV法，252nm，取对照液同法测定。,（三）氧烯络尔极其异构体的体内药物分析HPLC本类药物有运动员禁用品种。体内药物分析应引起重视。,参 考 内 容,第三节 氨基醚衍生物类药物的分析,茶苯海明,一、结构与性质,1.脂烃胺基侧链，显弱碱性2.UV和IR3.茶苯海明含卤素,二、鉴别试验,1.与硫酸反应呈色2.制备三硝基苯酚衍生物测熔点2.水解反应3.与AgNO3反应形成沉淀4.UV和IR,三、含量测定,（一）非
10、水溶液滴定法 原料（二）银量法 茶苯海明中8-氯茶碱的测定,（三）酸性染料比色法 盐酸苯海拉明片剂及片剂溶出度测定（四）阴离子表面活性剂滴定法（双相滴定法）盐酸苯海拉明注射液,1.原理 滴定反应RX+MNaRM+NaX K1（可溶于有机溶剂）终点指示MNa+碱性染料有色物 K2（可溶于有机溶剂）,2.测定对象 有机碱性药物,3.测定条件,（1）酸性溶液,（2）本法应用前提：药物与滴定剂的反应优于滴定剂与指示剂的反应。若滴定剂不能先与药物作用而先与指示剂作用，则滴定无法进行。即使药物与滴定剂先反应，若滴定剂不在反应完成的等当点稍后与指示剂反应，则纵使可以滴定，也会造成误差。K1K2，但也不能相差
11、太大，相差2个数量级以下，即K100。,（3）滴定剂 阴离子表面活性剂,（4）指示剂 碱性染料,二甲基黄或二甲基黄+亚甲兰（混合指示剂可提高灵敏度）,（5）本法用对照法定量,因此虽用标准溶液，但标准溶液浓度不用标定。既解决了滴定液的标定问题，又可消除产生的滴定误差。,4.测定方法 精密量取本品适量（约相当于盐酸苯海拉明20mg），置具塞锥形瓶中，加水20m1，加氯仿50ml与稀硫酸5m1。再加二甲基黄一溶剂蓝19混合指示液1m1，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定，至近终点时强力振摇，继续滴定至氯仿层由绿色转变为红灰色；另精密称取盐酸苯海拉明对照品约20mg，照上述方法自“置具塞锥形瓶”起，依法测定
12、，根据二者消耗磺基丁二酸钠二辛酯试液的容积（m1）比值计算，即得。,（五）HPLC法 茶苯海明片 离子抑制色谱法 内标法定量,例1.氨基醚衍生物类药物的鉴别反应是（ABCD）A.硫酸呈色反应B.水解反应C.与硝酸银反应D.吸收光谱法E.三氯化铁反应,例2.盐酸苯海拉明的含量测定可用（CDE）A.电泳法B.X射线衍射法C.非水溶液滴定法D.酸性染料比色法E.阴离子表面活性剂滴定法,例3.阴离子表面活性剂滴定法的终点指示原理是（B）A.碱性药物和滴定剂反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色 B.滴定剂和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,C.碱性药物和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色 D.酸性药物和碱性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色 E.滴定剂和酸性染料反应，所生成的配位化合物溶于有机溶剂而显色,
