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1、化疗相关性呕吐（CINV)的防治,By Zhao Han,胃肠道反应骨髓抑制心、肺毒性肝、肾功能损害神经毒性泌尿生殖系统毒性皮肤粘膜损害局部刺激、静脉炎过敏及其它的不良反应,抗肿瘤药物的不良反应,症状 严重程度呕吐1恶心2脱发3顾虑将要进行的化疗4在门诊接受治疗5不得不接受注射6呼吸短促7持续疲劳8失眠9影响家庭/伴侣10影响工作/家务11焦虑/紧张12抑郁13体重下降13,癌症患者对化、放疗的担忧,恶心、呕吐最令癌症患者恐惧的经历,全世界每年至少有28万癌症患者需接受抗呕吐治疗！,导致：代谢失衡 体能下降 营养耗竭 创口愈合延迟 严重时停止治疗,化疗与恶心呕吐是最常见的不良反应,化疗药物：化
2、疗方案的致吐潜能、剂量、使用方式、使用途径、输注速度患者因素：年龄、性别、酒精摄入、晕动病、焦虑、活动水平、体力状况、化疗前食物摄取、化疗前睡眠质量、妊娠期严重呕吐、既往化疗的呕吐控制、对严重不良反应的担忧、同病室患者经历恶心和呕吐其他相关因素：药物、前庭机能障碍、脑转移、电解质失衡、尿毒症,影响化疗诱发的恶心和呕吐因素,化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：-HT3受体拮抗剂 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,化疗放疗,肠细胞受损伤,5HT
3、释放,肝门静脉,(5HT3受体)迷走神经,(5HT3受体)CTZ,呕吐中枢,呕吐,外周,中枢,恶心和呕吐机制,呕吐机制,致吐性刺激呕吐中枢 胃肠道兴奋腹部，呼吸肌肉启动呕吐,膈肌收缩,肋间肌收缩,胃收缩,腹腔内压增加,胸腔内压增加,胃内压增加,腹肌收缩,张口张声门,胃内容物喷出,呕吐的机制,化疗相关呕吐类型,急性呕吐 化疗后24h内发生 延迟性呕吐 化疗后24h or 更长时间 预期性呕吐 曾有CINV经历、化疗前发生爆发性呕吐 预防处理后发生 难治性呕吐 CINV预防解救失败,预期性呕吐Anticipatory,急性呕吐Acute,迟发性呕吐 Delayed,化疗,24 hours,具有中高
4、度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续3天,CINV类型,Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting(CINV):化疗导致的恶心呕吐,2004年意大利佩鲁贾会议达成共识,确立4个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO 所采用,静脉化疗药物致吐性强弱的分类,口服化疗药物的致吐性强弱,化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：-HT3受体拮抗剂 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,参与呕吐的神经递质和
5、受体,多巴胺组胺乙酰胆碱阿片类物质：、受体5-HTP物质：NK1,神经递质与呕吐类型,5HT 急性CINV、RINVP物质急性、延迟性CINV炎症因子延迟性CINV多巴胺急性CINV、阿片类,通过阻断导致呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为：多巴胺受体拮抗剂苯甲酰胺替代物：甲氧氯普胺 丁酰苯类：氟哌啶 丁酰苯替代物：多潘立酮 吩噻嗪类：氯丙嗪HT3受体拮抗剂皮质类固醇苯二氮卓类抗胆碱能药和抗组胺药NK-1（P物质）受体拮抗剂H2阻止剂/质子泵抑制剂,止吐药物的分类,化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：-HT3受体拮抗剂 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant
6、特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,5-HT3受体拮抗剂的作用位点,肠细胞受损伤,化疗放疗,5HT释放,（5HT3受体）迷走神经,肝门静脉,化学感受区（CTZ 5HT3受体）,呕吐中枢,呕吐,X,中枢,外周,化疗药物及代谢产物,X,精神、感觉因素,5-HT3 受体拮抗剂,临床常用的5-HT3受体拮抗剂:第一代5-HT3受体拮抗剂 昂丹司琼 格拉司琼 托烷司琼 多拉司琼 第二代受体拮抗剂 alonosetron，帕洛诺司琼,第一代受体拮抗剂特点,与5-HT3受体的亲和力相似,半衰期均9小时肝肾功能异常不必调整剂量个体
7、差异大,建议用最小有效剂量 对急性恶心/呕吐疗效确切,完全控制率(CR):高剂量顺铂:48%-73%中致吐性抗癌药物:60%-85%对迟发性呕吐控制不佳:CR率:28%常见的副作用:头晕/头痛,腹部不适,便秘,嗜睡,腹泻,偶有转氨酶升高,CR:无呕吐和没有明显的恶心,第二代受体拮抗剂特点,与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时临床疗效:对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似FDA批准的适应症（2003.7.25）:中高致吐性化疗药物引
8、起的急性呕吐 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐建议联合用药,化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：-HT3受体拮抗剂 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理突破性呕吐的处理DDP多天方案的止吐NCCN止吐指南,Aprepitant-NK1（物质）受体拮抗剂,P物质:P物质存在于中枢神经系统的孤束核里P物质还存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞P物质参与了致吐过程。P物质通过NK1受体发挥作用Aprepitant:为NK1（P物质）受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3
9、受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效不单独应用用法:化疗前125mg 口服 化疗后80mg,口服,连用2天,阿瑞吡坦中度抑制细胞色素P450酶3A4（CYP3A4）药物相互作用：CYP3A4抑制剂（酮康唑、依曲康唑、琥乙红霉素）增加它的AUCs CYP3A4诱导剂（卡马西平、利福平、苯妥英）降低它的疗效；诱导华法令代谢，INR值下降,Aprepitant联合昂丹司琼和地塞米松预防顺铂引起的恶心/呕吐,2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制高剂量顺铂70mg/m2,90%以上的患者同时联合ADM和CT
10、X为主的其它化疗药物随机接受以下的止吐方案：A组(n=516)：昂丹司琼 32mg,d1,（对照组）地塞米松 20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4 B组(n=522)：Aprepitant 125mg,po,d1（Aprepitant组）80mg,d2-4 昂丹司琼 32mg,d1,地塞米松 12mg,iv,d1,8 mg,po,qd,d2-4,结果：对顺铂引起的恶心/呕吐的完全控制率,结论:加用Aprepitant后明显提高对顺铂引起的急性和迟发性呕吐 控制率（分别提高和）Cancer.2005 Aug 15;104(4):864-8,Aprepitant对比地塞米松预防乳腺
11、癌蒽环联合环磷酰胺化疗引起的延迟性恶心/呕吐,1个随机双盲试验比较地塞米松单药与Aprepitant单药治疗疗效和毒性反应化疗前：第1天551个患者均接受：帕洛诺司琼 0.25mg，iv,D1 地塞米松 20mg，iv,D1 Aprepitant 125mg，D1 第2-3天:273个患者 地塞米松 4mg，iv,Bid 278个患者 Aprepitant 80mg，p.o，Qd主要终点为化疗后第2-5天患者完全缓解。化疗后：第1天地塞米松和Aprepitant的完全缓解率为87.6%和84.9%（p0.05)，第2-5天的完全缓解率相同均为79.5%,结论:地塞米松单药与Aprepitant
12、单药治疗疗效和毒性反应相当,JCO.2013.December 9；51：4547;,化疗药的致吐机理及分类止吐药物的分类抗癌药恶心/呕吐防治的基石：-HT3受体拮抗剂 NK1（物质）受体拮抗剂 Aprepitant特殊类型恶心呕吐的处理迟发性呕吐处理的几点共识预期性呕吐的处理爆发性呕吐的处理处理多日化疗方案的止吐原则NCCN止吐指南,迟发性呕吐处理的几点共识,高剂量顺铂治疗结束后应再给予止吐治疗至少3天第一代5-HT3受体拮抗剂单药对顺铂引起的迟发性反应无明显疗效第二代-HT3受体拮抗剂palonosetron对中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐有效地塞米松对迟发性呕吐有肯定的疗效,完全控制率
13、45%左右 地塞米松+5-HT3受体拮抗剂 单一5-HT3受体拮抗剂 格拉司琼或昂丹司琼+地塞米松地塞米松单药Aprepitant+地塞米松提高疗效,完全控制率在具体情况下可采用地塞米松+胃复安或苯海拉明,预期性呕吐的发生率,关键在于预防,预期性呕吐的预防,各类止吐药疗效均不理想关键在于预防：在第一次化疗均采用最佳的止吐治疗，以减少爆发性呕吐 的发生行为干预疗法：放松/系统脱敏疗法 催眠/诱导联想 音乐 针灸抗焦虑和镇静 Alprazolam（阿普唑仑）：0.5-2 mg 口服，tid，从治疗前一天晚 上开始 Lorazepam（氯普唑仑）：0.5-2 mg 口服，治疗前一天晚上和治疗当 天早
14、上,爆发性呕吐的治疗,预防比治疗更重要根据病人的需要给予解救治疗 与化疗前不同类型的止吐药物，可以联合用药。如化疗前已用5-HT3受体拮抗剂，则可选用胃复安、苯海拉明、氟派啶醇、地塞米松、奥氮平和和氯普唑仑等一般经静脉、肌注或经肛门给药，口服不适合保证足够的液体供应，并检查血电解质是否紊乱同时尽可能及时纠正。注意各种非化疗相关性催吐因素的存在，如脑转移、电解质紊乱、肿瘤侵犯至肠道或其它胃肠道异常、其它合并症强调按预期的时间点给药，而不是按需（）给药下一周期化疗前应重新调整止吐方案,处理多日化疗的止吐原则,推荐的总原则如下：第一次使用具有中高度催吐反应者，每天化疗前都应给予5-HT3受体拮抗剂。
15、对具有中高度催吐反应的化疗，每天应给予DXM 1次;对有可能引起严重延迟性呕吐反应者，化疗结束后予2-3天的DXM。化疗中已有皮质类固醇激素时就可不再使用DXM 对持续3天的化疗，化疗前给予帕洛诺司琼，可以代替每天给予的5-HT3受体拮抗剂。阿瑞吡坦推荐用于具有高度致吐或延迟性呕吐风险的多日化疗,可以和5-HT3受体拮抗剂、地塞米松合用。,NCCN止吐指南,高致吐风险静脉化疗预防呕吐化疗开始前Aprepitant 125mg d1 80mg d2-3DXM 12mg d1 8mg d2-45-HT3受体拮抗剂 Granisetron Ondansetron Dolasetron Palonos
16、etron Lorazepam(氯羟安定/罗拉西泮）0.5-2mg q6h d1-4,d1化疗前DXM 12mg5-HT3受体拮抗剂氯羟安定/罗拉西泮部分Aprepitant,d2-4DXM 8mg or5-HT3受体拮抗剂 or胃复安 0.5mg/kg or 20mg q6h 苯海拉明 25-50mg q4-6h orAprepitant 80mg d2-3 氯羟安定,NCCN止吐指南,中度致吐风险静脉化疗预防呕吐,低度致吐风险静脉化疗预防呕吐化疗前DXM 12mg or丙氯拉嗪 10mg q4-6h or胃复安 2040mg q4-6h 1-2mg/m2 q3-4h 苯海拉明氯羟安定/罗拉
17、西泮,NCCN止吐指南,轻微致吐风险静脉化疗不进行预防呕吐治疗24小时内恶心呕吐，2级药物,NCCN止吐指南,口服化疗高-中度致吐风险：化疗前和后续每天使用5-HT3受体拮抗剂低-极低度致吐风险：如出现恶心、呕吐，推荐使用胃复安、丙氯拉嗪及氟哌啶醇，必要时合用罗拉西泮、H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂持续恶心、呕吐者：口服5-HT3受体拮抗剂口服与静脉化疗联合应用者：应使用静脉化疗推荐的止吐治疗多个口服化疗药物联合应用，致吐风险可能增加，需要预防性止吐治疗,NCCN止吐指南,几个重要的原则,目标是预防恶心/呕吐，止吐药应在化疗前给予对中高致吐性化疗药物引起的恶心/呕吐可持续至治疗后4天内，这一时期内均给予止吐关注。止吐药给药途径：口服，静脉、经肛门、肌注口服与静脉给药同样有效，且更经济和安全采用最大生物学效应的最小剂量根据药物的致吐性强弱同时结合病人的特点来选择制定方案要考虑到有无其它引起恶心/呕吐的情况：肠梗阻，前庭功能障碍，脑转移，电解质紊乱，高钙血症，高血糖，低钠血症，尿毒症，合并用药如阿片类药物，肿瘤或化疗药物引起的肠麻痹，精神因素如焦虑和预期性恶心/呕吐重视止吐药物的副作用,谢谢,
