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1、卵巢恶性肿瘤保留生育功能治疗的探讨,（一）概述（二）卵巢恶性肿瘤组织学分类（三）临床分期（四）卵巢恶性肿瘤的保守治疗（五）卵巢恶性肿瘤的化疗（六）妇科恶性肿瘤治疗后辅助生育技术的 应用问题（七）生育后卵巢恶性肿瘤的再处理（八）小结,（一）概述,妇科恶性肿瘤占所有女性肿瘤的 12%-15%，大多数的妇科恶性肿瘤发生于老年女性，但仍有 21%发生于年轻未生育女性,近年研究显示卵巢恶性肿瘤的发病呈年轻化趋势，对一名年轻未生育女性来说，丧失生育机会的打击可能比患有恶性肿瘤更加残酷。随着手术、放化疗水平及分子生物学的不断进展，保留女性正常生理、生育功能的治疗已成为可能。,（二）卵巢恶性肿瘤组织学分类,卵
2、巢上皮性癌(80%)卵巢性索间质肿瘤 恶性生殖细胞肿瘤 癌肉瘤,交界性上皮性卵巢肿瘤(BOT),浸润型卵巢上皮癌,(EOC),卵巢上皮癌和较少见的其他组织类型卵巢肿瘤中在诊治预后上均有较大的差异。重点讨论有关卵巢上皮性癌和卵巢交界性肿瘤在保留生育功能方面的相关问题。,（三）临床分期,根据临床、手术和病理来分期。用以估计预后和比较疗效。,原发性卵巢恶性肿瘤的分期（FIGO，2000）,（四）卵巢恶性肿瘤的保守治疗,保守手术最大的优势在于可使年轻患者在经有效治疗后仍能妊娠并生育子女。保留生育功能手术主要包括卵巢肿瘤剥除和患侧附件切除,部分患者一并行对侧卵巢楔形切除,主要针对年轻有生育要求分期较低的
3、女性,但是也有报道显示,对于某些分期较高有生育要求的女性也采取该术式。,卵巢恶性肿瘤的保守治疗,卵巢交界性肿瘤的保守治疗 卵巢上皮性癌的保守治疗 卵巢恶性生殖细胞肿瘤的保守治疗 性索间质瘤的保守治疗,1.卵巢交界性肿瘤的保守治疗,卵巢上皮交界性肿瘤是介于良性卵巢上皮性囊腺瘤与恶性卵巢浸润性上皮癌间的一组卵巢肿瘤，具有低度恶性潜能的卵巢肿瘤。文献报道岁、未完成生育功能的非良性卵巢肿瘤患者中以交界性肿瘤最常见。其组织学特点为上皮层重叠排列、或形成乳头状;上皮细胞不典型增生，可有有丝分裂活动;但无上皮下间质受累(无直接破坏间质)，常见有浆液性 BOT、黏液性BOT、子宫内膜样 BOT、布伦纳、其他
4、BOT。占全部卵巢上皮肿 瘤 的 5%，占 全 部 卵 巢 上 皮 性 癌 的 10%20%(15%)。,发病年龄较卵巢癌轻，期别早，预后好。治疗方式为手术治疗，包括保守性手术及全面分期手术。目前普遍认为，保守性手术治疗卵巢交界性肿瘤的术后复发率高于非保守性手术，但未增加患者的肿瘤复发死亡率，而复发的肿瘤多数仍为交界性肿瘤，仍然可以手术切除，保留生育功能手术可行。临床期对生育有要求的患者可实行保留生育功能的治疗，其他患者则建议全子宫+双附件切除术。资料显示患侧附件切除术复发率低于肿物剔除术，特别是对于特殊病理类型如微乳头或间质微浸润等避免行剥除术。期患者按手术分期来进行，包括全子宫+双附件切除
5、术，大网膜切除，盆腔及腹主动脉旁淋巴结清扫，腹腔冲洗液检查癌细胞，多点活检，肿瘤切除术。必要时行肿瘤细胞减灭术。对于复发患者，仍可通过手术切除，因交界性瘤性质少有变化，在强烈有生育要求的年轻患者中，可适当放宽保守性手术的适应证，但需要长期随访。,2.卵巢上皮性癌的保守治疗,卵巢上皮性癌是卵巢恶性肿瘤中最常见的一种,约占所有原发卵巢肿瘤的2/3,大多数发生在40 60岁,35岁以下者仅约8%。,关于卵巢上皮性癌保留生育功能手术方面的报道较少,因其多发生于中、老年女性,且双侧卵巢受累的机会很大,易发生盆腔转移,其生存率直接与成功的肿瘤细胞减灭术有关。因此对卵巢上皮性癌患者行保留生育功能手术时,对象
6、的选择应特别谨慎。目前国内适应证为:患者年轻，渴望生育;a期，高分化;浆液性、黏液性或子宫内膜样腺癌;对侧卵巢外观正常或活检阴性;腹腔细胞学检查阴性;“高危区域”(子宫直肠陷凹、结肠侧沟、肠系膜、大网膜和腹膜后)活检及淋巴结探查均阴性;有随诊条件完成生育后根据情况再行子宫和对侧附件切除术。研究表明期高分化上皮性癌行保留生育功能手术后，患者 5 年生存率与根治性手术相仿，而对于期以上患者，多数学者认为还是应行不保留生育功能的手术。期以上患者需根据详细病理检查综合考虑手术方式。,3.卵巢恶性生殖细胞肿瘤的保守治疗,卵巢恶性生殖细胞肿瘤来源于原始生殖细胞，多发生在年轻妇女及幼女，因恶性程度高、预后较
7、差。近二十年来，随着以铂类为主的联合化疗的应用，卵巢恶性生殖细胞肿瘤成为疗效最佳的卵巢恶性肿瘤，使临床期患者的持续缓解率达 50%100%。既往內胚窦瘤平均生存期仅 1 年，现 5 年生存率提高至 90%以上，对年轻患者无论期别早晚均可行保留生育功能手术，联合术后规范的化疗，这一治疗模式已在临床上得到广泛应用，并取得良好共识。,任何期别、任何组织学类型的恶性生殖细胞肿瘤均可行保守手术。手术方法应采取一侧附件切除，而不宜行单侧肿瘤剔除。单侧发病的早期患者仅切除患侧附件，术后辅以 PVB 和 BEP 的化疗方案，内胚窦瘤和卵巢未成熟畸胎瘤治愈率分别达到 78.6%和 97%，并且能够保留少女的生育
8、功能。混合性生殖细胞瘤恶性程度高，即使为临床期，病程发展也很快，故对此类患者进行保留生育功能的手术时要严格选择对象且需密切随访。,4.性索间质瘤的保守治疗,能否保留女性功能，要依其组织学类型和临床期别酌定。低度恶性或潜在恶性的(如颗粒细胞瘤、间质细胞瘤、环管状性索间质瘤)可在a期的年轻患者行单侧附件切除。b或以上期别者行确定分期手术或肿瘤细胞减灭术，不宜做保留功能的处理;而且术后要给予化疗。本瘤有晚期复发的特点，应长期随诊。幼年颗粒细胞瘤恶性程度极高，期患者可行患侧附件切除术，对期以上患者应行肿瘤细胞减灭术，且术后化疗很重要，需要足疗程。,5.全面分期手术与临床预后的关系,在卵巢恶性肿瘤患者实
9、行保留生育功能手术时是否进行分期手术是一个存在争论的问题。针对卵巢交界性肿瘤，Fauvet 等研究认为，分期手术实行与否与卵巢交界性肿瘤的复发率没有明显相关。有研究显示，如果有较大的残余病灶，应行手术再分期，如果没有，就不鼓励分期手术。对卵巢恶性生殖细胞肿瘤，Billmire等报道 131 例患者行手术加化疗治疗，仅 3 例进行全面分期手术，有 21%患者未行腹腔洗涤液检查，36%未行大网膜切除术，97%未进行双侧淋巴结活检，6 年总生存率达 95%以上。对于卵巢恶性上皮肿瘤，有学者认为晚期卵巢癌的淋巴结转移率高，且对化疗不敏感，应尽量行全面分期手术，行腹膜后淋巴结切除术，至少行淋巴结活检术，
10、但保守性手术选择的是早期患者，淋巴结转移率低，经仔细探查无明显肿大的淋巴结，亦可不行淋巴结切除术。,（五）卵巢恶性肿瘤的化疗,化疗在卵巢恶性肿瘤的治疗中有着举足轻重的地位,70年代中期以后,联合化疗方案的使用,尤其是含铂类药物化疗方案的使用,使卵巢恶性生殖细胞肿瘤的治疗取得了令人瞩目的进展,5年生存率已达到87%97.3%.,对卵巢上皮性癌，手术及以铂类为主的联合化疗是基本治疗原则。目前主要采用 CAP(环磷酰胺、阿霉素、铂类)，CP(环磷酰胺、铂类)，PT(紫三醇、铂类)方案化疗。卵巢恶性生殖细胞肿瘤化疗多采用 BVP(博来霉素、长春新碱、铂类)，BEP(博来霉素、足叶已苷、铂类)方案，而
11、BEP 方案被认为是卵巢恶性生殖细胞肿瘤化疗的“金标准”方案。用足叶己苷代替长春新碱的方案作为前瞻性的术后辅助化疗，性索间质肿瘤目前也采用此方案化疗。卵巢交界性肿瘤发病缓慢，有晚期发病特点。一项对 399 例卵巢交界性肿瘤治疗分析后认为，接受与不接受化疗的患者比较，复发及进展率无明显差异。但也有学者认为，化疗并不是完全不敏感，有一定的近期疗效，特别对残余灶或晚期患者，化疗可缩小病灶，争取再次手术切除。期及其他期别术后无肿瘤残留者可不加化疗，有肿瘤残留时辅助化疗。化疗方案通常为 PC或 PT，2 4 个疗程。,化疗对月经及生育功能的影响及预防措施,化疗对卵巢功能的影响体现在月经和妊娠两方面，研究
12、显示，化疗对卵巢功能是有影响的，可导致停经或月经减少、血清LH、FSH的升高和雌激素水平的降低，但可逆，对妊娠结果无不良影响。化疗时很多因素均可能影响卵巢功能，但目前较公认的影响因素是化疗药物的种类、化疗药物的累积剂量及化疗时患者的年龄。研究表明对卵巢的毒副作用最大的是烷化剂如环磷酰胺，其次为顺铂。细胞毒药物损伤卵泡的机制尚不明确，可能是诱导了卵泡的不正常凋亡导致卵泡的耗竭，使患者的月经异常及激素变化。目前多采用非烷化剂联合方案、短期化疗，对卵巢功能无明显影响。但临床中，仍有很多年轻患者希望化疗对卵巢功能损害减少至最大限度。促性腺激素释放激素(Gn-RHa)对化疗中卵巢具有保护作用，其作用旨在
13、使卵巢处于静止状态，抑制卵泡聚集，使卵巢避开化疗敏感期，以保护更多的始基卵泡。另外，GnRHa 还可使卵巢处于相对静止状态，减少局部血流，从而减少局部药物浓度等。2001 年 Per-eyra Pacheco 等报道青春期前后化疗患者分别在月经初潮前进行 GnRHa 治疗，结果显示患者均能自发月经来潮或恢复正常月经。,（六）妇科恶性肿瘤治疗后辅助生育技术的应用问题,手术、放疗和化疗是妇科恶性肿瘤的主要治疗方法，如果能在手术中保留子宫和足够的卵巢组织，或者经过放化疗后卵巢和子宫功能基本恢复正常，那么对有生育要求的患者将是理想的治疗。,卵巢功能评估,由于卵巢癌术后患者属于卵巢功能衰退的高风险人群，
14、因此妇科恶性肿瘤治疗后应及时评估夫妇生育功能，适当给予生育指导或者实施辅助生殖技术。,在诸多影响因素中，对生育影响最大的就是卵巢的储备功能。常用的卵巢功能评估方法主要有年龄、经阴超声检查、基础 FSH、抑制素 B(INHB)、抗苗勒管激素(AMH)水平、刺激试验等，最好的卵巢储备功能预测方法目前尚有争议。,术后不孕治疗,术后可选择助孕技术包括胚胎，卵子及卵巢组织的冻存，目前在获取卵子、体外受精及胚胎冷冻方面已取得了较大的成就。,（七）生育后卵巢恶性肿瘤的再处理,妇科恶性肿瘤患者经治疗后生育的报道越来越多，而除了滋养细胞肿瘤产后无需再进行生殖器官切除等处理已成定论外，对于其他常见妇科恶性肿瘤产后
15、，即完成生育功能后，是否仍有必要再进行生殖器官的补充手术及手术方式等问题，仍然是临床关注及争议较大问题。患者顺利生育，不是疾病的结束，在临床上，妇科肿瘤医师应结合患者的具体情况，全面考虑，仔细判断，特别注意要尊重患者及其家属的意愿，并取得他们的理解，选择恰当的治疗方案。保留生育功能的患者产后仍需密切随访，发现复发随时治疗。,1、卵巢上皮性癌的生育后再处理,2005 年欧洲肿瘤研究所回顾分析了 152 例保留生育功能的卵巢上皮性癌患者，其中A期88 例，B期2 例，C期51 例，期2 例，A期3例，C 期 6 例。术后 53 例患者妊娠，9 例(5.9%)患者死亡。有报道 14%卵巢癌患者存在并
16、发子宫内膜癌的风险，因此建议产后将子宫一并切除，但手术的时机尚无明确报道。,2、卵巢交界性肿瘤生育后再处理,卵巢交界性肿瘤手术治疗原则与卵巢癌一样，但保留生育功能机会更多。有研究表明，期(FIGO 分期)甚至更高期别的卵巢交界性肿瘤，生育后行根治性手术并不提高生存率，产后可以密切随访。交界性肿瘤复发后仍以交界性肿瘤为主，患者产后可知情选择是否切除子宫及附件，对于分期较早、病变较局限、能够严密随访的患者，可以在复发时再选择手术。,3、卵巢恶性生殖细胞肿瘤生育后再处理,2012 版 NCCN 指南为保留生育功能的手术治疗辅助化疗是未生育恶性生殖细胞肿瘤患者的治疗标准。生育后若无复发，不需要切除保留
17、的卵巢和子宫。卵巢性索间质肿瘤中，颗粒细胞瘤、支持细胞-间质纤维瘤为恶性肿瘤。此类肿瘤保留生育功能生育后处理的报道十分少见，低分化肿瘤生育后应采取更积极的态度。,目前保留生育功能手术治疗已成功地施行于年轻的卵巢上皮交界性肿瘤患者，并获得良好的妊娠结局。对年轻，选择性的期卵巢上皮性癌患者可行单侧附件切除和分期手术保留生育功能也已为患者及妇瘤界认可。妇科肿瘤医师除应熟悉卵巢上皮性癌保留生育功能手术的适应证，严格选择病例外，还应了解化疗的细胞毒性药物对生育功能的损害。术前、术中作全面评估，权衡保留生育功能的安全性及可行性，合宜严格的选择病例，充分的与患者沟通，使患者最大程度理解这种治疗的生殖潜在可能性和风险。妇科肿瘤，生殖医学，产科及心理医师咨询会诊，多学科协作亦为术后治疗成功的关键。,（八）小结,
