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1、药理教研室 沈磊,妊娠期和哺乳期妇女用药,掌握：妊娠期临床用药在药效与药动学方面的特点，常见的致畸药物和预防原则。熟悉：药物在胎盘的转运。了解：药物的乳汁转运，药物对胎儿.新生儿的不良反应，哺乳期临床合理用药。,目的要求,概述,胚胎形成：受精后 2w.内的卵子称为孕卵；受精后的第 3-8w.称为胚胎；第 8w.末开始称为胎儿。,妊娠期用药数量,概述,药物对妊娠妇女的影响,一、妊娠期母体药动学特点,母体生理性改变对药动学的影响,药物对妊娠妇女的影响,（一）基本原则：1.必须有明确的诊断和用药指针；2.权衡利弊；3.必须用药时应尽量选择对孕妇及胎儿无害或毒性小的药物，最好进行血药浓度监测；4.尽量
2、避免使用新药或擅自使用偏方或秘方,药物对妊娠妇女的影响,二、妊娠期妇女用药注意,（二）妊娠早期（1-3个月）用药 受精的2周内，受精卵着床前期，药物对胚胎的影响是“全”或“无”的。在妊娠早期（3-12 w），当受精卵着床后，胚胎处于分化发育阶段，属胚胎发生期(embryopener)“致畸高度敏感期”,致畸高度敏感期：受精后3-12w(停经5-14w)是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形。,药物对妊娠妇女的影响,致畸高度敏感期：神经组织于1525日；心脏于2040日；肢体于2446日；眼畸形在2439日外生殖器在3655日。同时由于许多器官是同期形成的，所以一种药物
3、可造成多发畸形。,药物对妊娠妇女的影响,（三）中晚孕期（4个月至分娩）用药,受精第9周后，除 CNS 和女性生殖器官及牙齿仍在继续分化外，多数器官及系统已完成分化发育阶段，妊娠中期和晚期用药问题，药物对胎儿的致畸可能性减少，但仍值得关心，慎重用药。,有些药物对胎儿的致畸不良影响是在若干年后才显示出来。如孕妇服用己烯雌酚致生殖道畸形或阴道腺癌(青春期),药物对妊娠妇女的影响,药物对妊娠的影响,“全”或“无”的影响，即自然流产或无影响。,是大多数器官分化、发育、形成的阶段，最易受药物影响，发生严重畸形。,仍有一些结构和器官未完全形成，会造成某些畸形（腭和生殖器）。,主要表现为功能异常或出生后生存适
4、应不良。,药物对妊娠妇女的影响,（四）分娩前两周用药,孕妇于分娩前两周用药要 慎重。有的药物会对胎儿产生影响，如心动过快或过缓、黄疸、溶血性贫血、低血糖等。,（五）分娩期用药,哌替啶于胎儿娩出前1h应用较为恰当；缩宫素和麦角制剂用于引产，但胎儿娩出前不宜使用；硫酸镁是目前预防和控制子痫发作的首选药物，但用药过程应密切观察，若镁离子中毒，可用钙制剂。,药物对妊娠妇女的影响,一、胎盘对药物的转运和代谢,（一）胎盘（placenta）的结构：胎盘是将母体血与胎儿血隔开的屏障，由三个部分组成：羊膜底蜕膜绒毛膜,为半透明薄膜，向胎儿面的，无血管无神经，光滑,是胎盘组成的母体部分,为中间层，是胎盘主要功能
5、部分,起着物质交换和分泌某些激素的作用，是胎盘的循环部位。,从受孕第13天，绒毛开始形成血管，子宫内膜螺旋动脉伸入绒毛间隙，到第4-5周。胎盘循环开始，并逐步完善（绒毛中逐渐长出血管，形成绒毛膜。胎儿的血液与母体的血液之间只隔着很薄的绒毛壁，且绒毛中的表面积又很大，总共有 15m2）,药物对胎儿的影响,药物对胎儿的影响,（二）胎盘的药物转运：,药物的跨膜屏障转运机制分类：被动转运 滤过 主动转运 胞饮,脂溶性高的药物（大多数）,胎盘细胞膜的膜孔直径约 1nm,分子量小于 100 的药物可通过,如氨基酸,Na+、K+、水溶性维生素,免疫球蛋白等,药物通过分体细胞吞饮胎体，如蛋白质类、抗体等（大分
6、子药、分子量大于 1000 很少通过）,药物对胎儿的影响,（三）药物转运的部位：,主要在绒毛血管内皮细胞靠近分体细胞薄区，即血管合体膜（vasculo-syncytical membrane,VSM）药物通过胎盘的速度与 VSM 的厚度及面积有关：,与厚度呈负相关,与面积呈正相关,早孕期较厚（25m）临产时变薄（2m),随孕月的增加，绒毛膜的数目越来越多，母儿接触表面积越来越大，药物转运,药物对胎儿的影响,（四）影响药物胎盘转运的因素：,药物对胎儿的影响,1、药物因素：脂溶性、分子大小、解离度、与蛋白结合率；2、胎盘血流量3、绒毛膜表面积和厚度,二、胎儿的药动学特点,羊水肠道循环（aminoe
7、nteric recirculation）（口肾羊水循环）：从妊娠期第 12-15周，胎儿开始吞饮羊水，故可使羊水中药物进入消化道而被吸收入胎儿血循环，其代谢产物由尿排，又可被胎儿重吸收入胎儿血循环首关消除：经胎盘转运入脐静脉的药物，在未进入胎儿全身循环之前，大部分先流经胎儿肝，有些经肝代谢灭活。,1、吸收：,药物对胎儿的影响,2、分布：,胎儿血浆蛋白含量 母体 胎体的游离型药物 妊娠中期，胎儿有 1/3-2/3 脐静脉血可绕过肝，经静脉导管分流，故大大增加未经处理的有活性的药物直接心及 CNS。,妊娠32周内的胎儿，体内脂肪较少，而影响亲脂性药物的分布，如硫喷妥钠等。,药物对胎儿的影响,3、
8、代谢：,胎儿药物代谢的主要器官：肝脏代谢方式和步骤：第一步：氧化、还原、水解，主要是氧化（羟化）第二步：结合,代谢酶：Cyt.p450但缺乏催化葡萄糖醛酸苷类生成的酶，特别是葡萄糖醛酸转移酶，故胎儿对药物的代谢能力、解毒能力均很差,药物对胎儿的影响,4、排泄：,妊娠1114周，胎肾开始有排泄功能妊娠36周胎肾已基本发育成熟，但小球滤过面积和小管容积都相对不足，故药物排泄缓慢，易蓄积药物在胎儿体内代谢极性大、脂溶性低的代谢产物，不易通过胎盘转运到母体血中，若其代谢产物有毒性，则极易胎儿中毒；如反应停水溶性代谢产物蓄积中毒,药物对胎儿的影响,三、药物对胎儿的损害,在妊娠16周后，胎儿宫内生长迟缓的
9、发生率增高。母体用药可直接或间接导致胎儿生长发育迟缓，大剂量应用可对胎儿致死或致畸，小剂量使用具有致胎儿生长发育迟缓的作用，如苯妥英钠、乙醇、抗癌药、香豆素类等,（一）药物致胎儿生长发育缓慢,药物对胎儿的影响,药物对胎儿危害的分类标准：FDA关于药物对胎儿危险度的分类,FDA于1979 年，根据动物实验和临床实践经验对胎儿的不良影响，药物分为 A、B、C、D、X 五类：A类：早、中、晚孕期用药，最安全的一类，可以选用。B类：动物实验中未见对胎仔有损害，但尚缺乏临床对照观察资料；或动物实验中观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实，可以适当选用。,药物对胎儿的影响,（二）药物的致畸作用,C类：
10、动物实验中观察到对胎仔有损害，但缺乏临床对照观察资料；或动物实验和临床对照观察资料皆缺，也可适当选用。D类：已证实对人类胎儿有危害，一般不选用，但治疗孕妇疾病的疗效肯定，又无替代药物，在无其他良好有效的治疗措施下，其效益明显超过其危害时，不得不冒险应用。X类：动物实验和临床资料证明对胎儿危害大，明显超过治疗应用能取得的有利效应，归为禁忌之列。,药物对胎儿的影响,分类 代表药 可能损害A 维生素E、叶酸B 青霉素类、头孢菌素类、甲硝唑C 万古霉素、磺胺类、异烟肼、抗哮喘药,药物对胎儿的影响,分类 代表药 可能损害D 四环素类 牙齿骨骼 卡那霉素 内耳损伤 苯妥英钠 唇裂、腭裂、智力低下 三环类抗
11、抑郁剂 血细胞损害 口服降血糖剂 畸形 三甲双酮 骨畸形、小头 锂 心血管畸形,药物对胎儿的影响,分类 代表药 可能损害 X 抗叶酸、抗代谢药 脑和四肢畸形 香豆素类 五官、智力、心脏损害 性激素类 生殖器官变化 沙利度胺 海豹肢畸形,药物对胎儿的影响,妊娠期可安全使用的药物尽量选用A类据病情适当应用 B 类，注意用药时间不宜过长。早孕期尽量避免不必要的用药妊娠期对胎儿危害大、应禁忌的药物：X 类和若干 D 类，部分 C 类及子宫兴奋药等,药物对胎儿的影响,分类 用药注意 抗生素 多属于A、B类药物；禁用四环素、氯霉素、链霉素、卡那霉素、磺胺、呋喃类；慎用青霉素抗癫痫类 多数禁用（苯巴比妥较安
12、全）解热镇痛药 慎用阿司匹林、吲哚美辛抗高血压药 常用普萘洛尔治疗成瘾性镇痛药 多数禁用或慎用麻醉药和催眠药 禁用戊巴比妥、挥发性麻醉药抗凝血药 选用肝素，其他禁用外用药物 禁用或慎用,药物对胎儿的影响,哺乳期妇女用药,必须重视哺乳期用药,一、药物的乳汁转运,（一）血乳屏障（blood-milk barrier）即药物经毛细血管内皮、透过基底膜、细胞膜进入细胞内，然后再从腺上皮细胞的尖端细孔转运至腺腔乳汁中。（二）转运量：一般都有限，不超过母亲用量的1-2%，而 SMZ等脂溶性高的药易进入乳汁（乳汁脂肪含量较高）,哺乳期妇女用药,（三）影响因素：与母体血药浓度（最重要的决定因素）、药物分子量、
13、脂溶性、血浆蛋白结合率、PH值等有关。（四）M/P值：反映药物向乳汁中转运的量,哺乳期妇女用药,二、药物对泌乳的影响,1、雌激素类药物：己烯雌酚小剂量促进乳腺分泌，大剂量抑制催乳素分泌；2、类固醇类避孕药：使哺乳妇女乳房胀痛，乳汁分泌减少；3、多巴胺及溴隐亭：抑制生理性泌乳,哺乳期妇女用药,三、哺乳期用药注意事项,1、哺乳用药应具有明确的指征；2、在不影响治疗的情况下，选用进入乳汁最少的药物；3、用药时间宜选在哺乳刚结束后，与下次哺乳时间间隔4h；4、需要大剂量、长时间用药且对胎儿产生不良影响时，需暂停哺乳,哺乳期妇女用药,1、妊娠期妇女药物代谢动力学具有哪些特点？2、妊娠的不同时期对药物的敏感性有何区别？3、影响药物胎盘转运的因素有哪些？4、依据对胎儿危害的分类标准，药物分成哪5类，各举两个代表药。,思考题,THE END,
