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1、自主神经系统药物在下尿路功能障碍疾患的应用,第二军医大学长征医院泌尿外科瞿创予 任吉忠,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),尿频尿急尿痛,尿失禁,排尿困难,贮尿期表现,排尿期表现,排尿踌躇,尿中断尿线细,尿不尽尿淋漓,尿潴留,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),贮尿期症状原因,膀胱原因,尿道原因,膀胱过动症,感觉性尿急迫,低顺应性,过度移动,括约肌乏力,排尿期症状原因,膀胱功能异常,尿道或括约肌功能异常,收缩无力,梗阻,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),LUTD治疗主要进展,药物应用,电调节治疗,自主神经系统,慢性排尿功能障碍,一、下尿路功能障碍症状(LUTS),以上为最新神经性的分类（8种
2、），按病变部位及和谐状况分类，有以下特点：脑桥上1：逼尿肌强，括约肌弱脊髓1：逼尿肌强，括约肌强腰骶椎3：逼尿肌弱或强（2/1），括约肌强中弱（1/1/1）骶以下1：逼尿肌弱，括约肌弱单纯括约肌2：逼尿肌中，括约肌强或弱,自主神经系统药物应用包括肾上腺素能和胆碱能受体药物，此外，辣椒辣素、树脂毒素腔内用药。本文主要介绍肾上腺素能、毒蕈碱样胆碱能受体阻滞剂和氨基羟丁酸（GABA）能受体激动剂的应用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,自主神经系统主要递质受体是肾上腺素能受体（AR）及胆碱能受体AR:1AR(1a、1b、1d)2AR(2a、2b、2c)AR：1AR 2AR 3AR,二、肾上腺素能受体阻滞剂
3、,激动剂：AR肾上腺素 麻黄素:1AR(1a、1b、1d)管通（米多君），去氧肾上腺素 Ro 115-1240（1A/1L）治疗SUI 2AR(2a、2b、2c)可乐定、右美托咪定 AR异丙肾上腺素：1AR 多巴酚丁胺 2AR 特布他林 3AR BRL37344,二、肾上腺素能受体阻滞剂,阻滞剂：AR 酚苄明，1AR 特拉唑嗪，多沙唑 嗪、乌拉地尔，(1a REC15/2739、1a/1d 坦索罗辛)2AR 育亨宾、阿替美唑 AR普萘洛尔：1AR 美托洛尔 2AR ICZ118551 3AR CGP20712A,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在前列腺及其外组织，1肾上腺素能受体（1AR）兴奋引起细
4、胞肥大、增生或减少凋亡。在尿道及前列腺平滑肌则有收缩的作用。此外，在前列腺还有生长调节的作用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1肾上腺素能受体（1AR）阻滞剂的平滑肌外作用影响前列腺生长，在改善排尿症状、解除烦恼的方面发挥重要的作用。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,在膀胱出口梗阻、神经源性膀胱、逼尿肌不稳定等症，膀胱逼尿肌功能在贮尿期由3AR介导的松弛转化为1dAR介导的收缩，易出现不稳定膀胱。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1aAR及1dAR阻滞剂对LUTS治疗有利，前者有松弛前列腺平滑肌、减轻梗阻的作用，而后者可减轻贮尿期刺激症状。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,1AR存在于神经突触后膜，大鼠丘脑、延脑、
5、中缝背核、盆神经节及其末梢均有分布，2AR存在于蓝斑、孤束核、延脑、背根节及突触前后，起负反馈作用，减弱交感神经效应。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,效应：对膀胱，1AR阻滞剂鞘内用药效果优于静脉用药，利于贮尿，而在尿道、交感及阴部神经，两途径相仿，利于排尿。但最新资料（2007），坦索罗辛与舍尼亭合用无助于OAB治疗。2AR在神经系统起负反馈，抑制交感神经效应，2AR激动剂克罗尼定鞘内用药可使脊髓损伤逼尿肌亢进减少。,二、肾上腺素能受体阻滞剂,坦索罗辛为1a/1dAR阻滞剂，临床使用效果优于单纯1aAR阻滞剂。1bAR主要分布在血管上，老年人其表达增多，其阻滞剂应尽量避免，以免血压改变。,三、胆
6、碱能受体家族及其相应药物作用机理,胆碱能受体分为毒蕈碱样及烟碱样胆碱能受体（MR，NR）两种。MR是一种G蛋白（鸟嘌呤核苷酸结合蛋白），接受乙酰胆碱（ACH）的刺激，与之结合后对细胞内靶酶发挥效应（激活磷脂酶或抑制环化酶），经一定细胞内反应，导致细胞内Ca2+浓度升高,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,如果递质与G蛋白结合后对靶酶的效应相反，即抑制磷脂酶或激活环化酶，其结果是导致细胞内Ca2+浓度降低。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌内钙浓度对其舒缩至关重要，舒张时120170nmol/L,收缩时5001 000nmol/L,而细胞外钙浓度是1.52mmol/L,相差10
7、 000倍。其维持有赖于细胞膜的钙通道泵及Na+/Ca2+交换系统，神经体液因素通过一系列事件使细胞膜Ca2+通道开放，Ca2+能依浓度梯度而行,进入细胞内。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,平滑肌的收缩由肌球蛋白与肌动蛋白肌丝交叉桥化后产生，其所需能量由肌动蛋白活化的肌球蛋白-Mg-ATP酶催化磷酸肌球蛋白分解后产生。而肌球蛋白的磷酸化必须有钙-钙调蛋白-肌球蛋白轻链激酶复合体的催化才能完成。Ca2+浓度升高即导致平滑肌收缩，下降即致松弛。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,在平滑肌细胞膜激活磷脂酶的递质或受体有M3R、1AR、血管紧张素（AT）、加压素；抑制环化酶的受体有M2
8、R；活化环化酶的递质或受体有3AR、心房钠尿肽及NO。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,毒蕈碱样胆碱能受体（MR）分为5个亚型（M1RM5R），M1R及M2/M4R位于交感及副交感神经末梢突触前，M2R、M3R、M5R位于突触后平滑肌细胞膜上。,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,图1,三、胆碱能受体家族及其相应药物作用机理,图2,四、LUTD之MR病理改变,在正常人类膀胱，逼尿肌中主要含M2R、M3R，无M1R，M2R占80，M3R占20。在排尿期M3R起主要作用，M2R起次要作用。M3R通过二磷酸磷酯酰肌醇（PIP2）水解引起平滑肌收缩。M2R通过抑制环化酶，对抗交感神经3AR
9、介导的平滑肌松弛，起到平滑肌收缩的效应。,四、LUTD之MR病理改变,在某些病理状态，如膀胱去神经后，M2R，或M2/M3R组合可能对膀胱收缩唱主角。,四、LUTD之MR病理改变,BOO：逼尿肌灶性去神经，去神经超敏膀胱过动症：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MR密度减低；神经性膀胱：逼尿肌灶性去神经、去神经超敏、逼尿肌MR密度减低；糖尿病：逼尿肌MR密度增加、MR介导的三磷酸肌醇形成增加，及逼尿肌收缩。,五、MR阻滞剂之应用,在排尿期副交感神经占优势，导致膀胱收缩及排空。在贮尿期无骶髓副交感输出，主要由交感和体神经维持出口关闭、逼尿肌松弛。但此期仍有ACH释放，否则不好理解在正常人和膀胱
10、过动症，其阻滞剂可增加膀胱容量，减轻不稳定膀胱之症状。,五、MR阻滞剂之应用,在贮尿期，通过局部神经反射途径或神经以外途径释放的ACH持续刺激逼尿肌，维持一定张力，局部释放的ACH加强肌肉收缩力。在不稳定膀胱，此过程亢进，需加以抑制。,五、MR阻滞剂之应用,拮抗ACH释放即可降低膀胱张力，在突触后抑制ACH效应亦有此作用。最理想的是药物是不干涉排尿期膀胱之收缩，仅在贮尿期阻滞ACH释放及发挥作用，治疗不稳定膀胱收缩。,五、MR阻滞剂之应用,M3R介导排尿期收缩，M2R介导贮尿期ACH的活动。选择性M3R阻滞剂对不稳定膀胱治疗不理想，应采用M2R阻滞剂，或非亚型选择性药物。,五、MR阻滞剂之应用
11、,MR及1AR阻滞剂对LUTS症状治疗有效，此两者在LUTS发生上可能都有关系，其综合用药最好。,五、MR阻滞剂之应用,Kaplan SA,Roehrborn CG,Rovner ES,et al.Tolterodine and tamsulosin for treatment of men with lower urinary tract symptoms and overactive bladder:a randomized controlled trial.JAMA 2006,296:23192328.对梗阻较轻，又有下尿路症状者可考虑托特罗定和坦索罗辛合用观察效果。,Antimusca
12、rinic Agents,Tolterodine(Detrol LA)Oxybutynin(Ditropan XL,Oxytrol patch)Trospium(Sanctura)Solifenacin(Vesicare)Darifenacin(Enablex),延伸药物治疗：树脂毒素（RTX）膀胱灌注,RTX是一种从大戟色素体（类似仙人掌的植物）树脂中提炼出来的辣椒辣素类似物。RTX作为一种特殊的纤维神经毒素，是膀胱感觉神经阻滞剂。RTX膀胱灌注治疗感觉过敏性膀胱过度活动症是一种安全有效的方法，尤其适用于对膀胱训练和抗胆碱药物不愿接受或者效果欠佳的患者。,延伸药物治疗：Botulinum T
13、oxin,Potent Neurotoxin(1 gm in aerosol form could kill 1,000,000 people)Has been used mostly in Neurogenic patients primarily to treat Neurogenic Detrusor Overactivity,BPHNeurogenic Patients with DSDSeveral subtypes(BTX-A&BTX-B)available.Resistance has been reported,五、MR阻滞剂之应用,奥昔布宁（oxybutynin，1972上市
14、）是M3R及M1R阻滞剂，对平滑肌亦有直接松弛作用，但所需剂量较临床用药剂量为大，在唾液腺、心脏等处作用强于膀胱，其所致副反应（口干）限制其应用。,五、MR阻滞剂之应用,改善病人耐受性的办法 采用缓释剂、植入性缓释器、腔内用药、直肠栓剂、合用唾液腺分泌刺激剂或改变其药物旋光结构等法。,五、MR阻滞剂之应用,darifinacin是选择性更强的M3R阻滞剂，此药临床试验正在进行；索芬那辛（solifenacin），口服，M3-胆碱能受体阻滞剂，III期试验结果04-2月发表,五、MR阻滞剂之应用,托特罗定（tolterodine，1998上市）是膀胱选择性、非亚型选择性MR阻滞剂,对M1RM5R
15、的阻滞作用差异不大，与奥昔布宁腮腺亲和力比为1:8，因此较其他MR阻滞剂口干的副作用为小，可保持有效性而提高耐受性。,五、MR阻滞剂之应用,曲司氯胺（顺睦利）也是M胆碱能受体阻滞剂，由马博士药厂生产经销，竟争性结合突触后膜M受体，降低副交感神经张力，解除逼尿肌痉挛、提高膀胱容量。,五、MR阻滞剂之应用,自主神经系药物应用进展1、器官选择性（膀胱）2、亚型特异性（M2R,非M3R）3、与1AR阻滞剂合用4、1a/1dAR阻滞剂合用,五、MR阻滞剂之应用,不稳定膀胱的研究因治疗效果的不肯定而正在拓展：1、膀胱排尿反射和膀胱自主神经性节律性活动能否分开？2、膀胱整体集团性活动有无类似心脏的传导系统存
16、在？,五、MR阻滞剂之应用,3、膀胱节律存在否？膀胱运动如何由单个肌纤维收缩变成全部的集团性收缩？4、研究重点转变：上世纪90年代瑞典学者预言膀胱过动症的研究需要实现3个转变：由注重传出神经向传入神经转变，外周神经向中枢神经转变，膀胱功能向尿道功能转变,六、脊髓内自主神经递质药物应用,排尿中枢（脑桥一为排尿中枢（PMC，M区），一为贮尿中枢（PSC，L区），均与黑质有联系，两者间无互相联系的神经通路,六、脊髓内自主神经递质药物应用,M区发出神经纤维到骶髓排尿中枢，而L区发出神经纤维到阴部神经核，逼尿肌外括约肌协调在骶髓S24实现，通过M区来的纤维，尚与氨基羟丁酸能的中间神经元形成突触，发出抑制
17、性冲动到阴部神经核，令外括约肌松弛。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,六、脊髓内自主神经递质药物应用,失调性排尿起初作为膀胱出口的功能性梗阻。正常情况下排尿时膀胱肌肉收缩，同时尿道肌肉放松，如果不能放松就是失调。尿道肌肉分为内、外括约肌，外括约肌的不松弛在肌电图上能看出来，在无神经性膀胱的叫做失调性排尿，在神经性膀胱者叫逼尿肌外括约肌失调。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,氨基羟丁酸能的中间神经元药物可以利用，在鞘内注射其激动剂力奥来素，可缓解截瘫病人之排尿困难；口服对逼尿肌亢进、对外括约肌痉挛均有益。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,失调性排尿者多数是排尿习惯不良造成的，属于行为性疾病，少数
18、原因不明。有一种行为障碍就是过分憋尿，久之造成失调性排尿。失调性排尿可以造成排尿困难、肾积水、膀胱输尿管返流、肾功能减退，严重者需进行肾移植治疗。,前列腺增生患者贮尿期逼尿肌稳定，排尿期逼尿肌有反射伴外括约肌协调，TL值1.64,尿频、排尿困难诊断失调性排尿女性22岁患者贮尿期逼尿肌稳定，排尿期逼尿肌有反射伴外括约肌失调，TL值-1.24,六、脊髓内自主神经递质药物应用,2007年Qu，Xu，Ren等报道女性失调性排尿60例（20032006）以经皮会阴针刺肌电图确定后用巴氯芬有效治疗的随机、双盲、安慰剂对照和交叉设计试验结果。（BJU Iinternational 2007,100(3):5
19、88592)尿流动力学检查仪采用Life-Tech公司Urovision Janus型，所用巴氯芬及安慰剂由宁波天衡制药厂提供，剔除神经性膀胱、出口梗阻、逼尿肌无力或活动亢进、压力性尿失禁、结石、间质性膀胱炎、糖尿病、放疗后。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,TL值是排尿前（此时括约肌应该紧张Tense）和排尿中（此时括约肌应该松弛Loose）括约肌电位（V）比率（张弛比）的常用对数lg（T/L），正常人应为正值，失调性排尿者为负值，失调改善者该值增加，如此充分数字化利用肌电图检查的信息。原来只有是否失调的定性描述，如今可以定量描述逼尿肌外括约肌的和谐程度。,失调性排尿和腹肌用力表现,女性45
20、岁尿频11年，尿次10/5，检查呈现失调性排尿，TL值-1.40；,服用巴氯芬4周后尿次6/2，失调性排尿消失，TL值0.92。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,新颖点：1、失调性排尿并非罕见病，以前少报道与漏诊有关，在憋尿和骑马蹲裆位排尿女性比例较高，是“时尚性疾病”，有些是医源性的，如术后尿潴留未及时放管排尿，不容忽视。借用二战时捷克尤利乌斯伏契克绞刑架下的话“人们啊，你们要警惕呀！”我们的呼吁是“女同胞们，你们要警惕呀！”,六、脊髓内自主神经递质药物应用,2、经皮会阴部针导微线式肌电图测定配合压力流率测定是确定失调性排尿的灵敏指标，优于贴膜或单针双极式肌电图，也优于影象尿流动力学检查，应
21、当推广使用。以Qmax20为要求的标准除非在儿童不拟采用。3、TL值计算简单，将肌电图检查资料充分利用和数字化，是膀胱尿道肌肉功能是否和谐的量化指标，在肌电图描记满意的实验室可以使用。该指标为原创性指标。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,4、巴氯芬为GABA受体激动剂，能够引起排尿期尿道外括约肌舒张，失调性排尿患者服用后尿次减少，TL值增加，该药可用于肌电图证实或者临床可疑失调性排尿的治疗。,六、脊髓内自主神经递质药物应用,与排尿有关中枢神经递质（5HT、多巴胺、ACH、NE、阿片、神经肽、NO、谷氨酸）及外周神经递质（ACH、NE、NO、PG、VIP、P物质、NPY、ATP、脑啡肽、神经激肽）种类繁多，其研究利于排尿功能障碍疾患诊断治疗。,THE END!,衷心感谢大家光临指导！长征美国强生排尿障碍诊治中心愿竭诚为排尿障碍患者服务。热线电话：02163610109-73872 E-mail 周15上班时间有人接受咨询。,
