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1、慢性心衰抗凝治疗既有效又可行？,首都医科大学附属北京安贞医院刘小慧,心衰的生存率低于许多恶性肿瘤 预防性治疗延缓了心衰进展，1年内死亡 30%40%，5年内死亡率高达60%很多CHF的并发症与血栓相关脑卒中、肺栓塞和周围动脉栓塞事件比一般人群高轻度心衰患者脑卒中1.5%/年重度心衰脑卒中4%/年,一、心衰的流行病学,心衰血栓栓塞患病率,早期报告心衰患者脑、体循环和肺栓塞发生率较高,多为尸解研究的结果：1958年研究：扩张型心肌病72例，尸解发现，脑或体循环栓塞36例（50%），肺栓塞34例（47.2%）血栓栓塞事件发生率高，反映了当时风心病患病率高，并且接受抗凝治疗不足,Am J Cardio
2、l 1958;1:610-23,心衰血栓栓塞患病率,大样本研究：V-HeFT：脑卒中、外周动脉栓塞和肺栓塞分别为1.8、和0.3/100患者年SAVE、PROMISE：脑卒中：1.5%3.5%/100患者年SOLVD：女性血栓栓塞危险性高于男性（2.4%/100患者年与1.8%/100患者年）LVEF降低10%，血栓栓塞事件增加53%,Circulatio1993;87(suppl.4):94-101JACC 1993;21:(suppl A):218AEur HEART j 1996;17:1381-9,心衰血栓栓塞患病率,尸解与临床研究差异的原因：多数房颤患者接受华法令治疗临床血栓栓塞被低
3、估或错误诊断 血栓栓塞造成猝死 无症状的脑卒中 心脏缺血可由冠脉血栓所致,二、血栓形成,病生理机制,血栓形成,心衰血栓栓塞形成的机制,心腔扩大收缩力减低局部室壁运动异常合并房颤,血浆粘滞度纤维蛋白原凝血酶抗凝血酶III复合物血纤维蛋白肽AD-二聚体,血管阻力增加静脉压力增高下肢水肿体力活动下降,血小板平均容量血小板寿命血小板活性异常血小板聚集,心腔血流缓慢,血管血流缓慢,血流淤滞,高凝状态,血管内皮破坏,RAAS激活AngII内皮素NO,三、心力衰竭的抗凝治疗,血栓栓塞危险,出血的风险,既有效又可行？,三、心衰抗凝治疗,临床回顾性研究:SOLVD（98年）全因死亡减少（HR 0.76 p0.0
4、006）心衰死亡和再住院率降低（HR 0.82 p0.0002）EF水平增加血栓栓塞的危险性仅见女性（EF 10%，危险 53%）CONSENSUS：长期华法令抗凝治疗，死亡率减少40%但该试验中75%的死亡是由于心衰的进展所致,PROMISE研究,与对照组比较，华法令（324例）治疗对血栓栓塞事件没有明显影响（2.7%/100人/年 vs 2.9%/100人/年）只有在重度心衰患者（LVEF20%）卒中的显著减少（0.6%vs 对照组3.3%，p0.05）V-HeFT II 华法令治疗组血栓栓塞事件比无治疗组明显的高（4.9%/100人/年 vs 2.1/100人/年，p0.01）,JACC
5、 1993;21(suppl A):218A,SAVE研究,AMI EF28%两倍（RR 1.86），EF每减少5%，脑卒中就增加18%5年脑卒率，EF35：4.1%华法令治疗脑卒中减少81%，抗血小板治疗减少56%,N Eng J Med 1997;336:251-7,临床回顾性研究限制,不同的研究，减少血栓栓塞事件结果不同：多数研究都是事后分析或回顾性研究，不是随机的试验最初设计的终点也不是评估心衰患者血栓栓塞事件或抗凝治疗的效果没用INR监测，抗凝治疗强度的不同可能造成不同研究血栓栓塞事件减少的差异没有与阿司匹林对照，无法判断华法令治疗会进一步带来降低风险的益处,临床随机对照研究（200
6、4WASH）,目的：证实心衰患者抗血栓治疗可行性，平均随访271个月、多数患者为窦性心律,未证实华法令对窦性心律的 心衰患者有益未证实阿司匹林对心衰患者有益或安全没有证据表明抗栓治疗是心衰患者治疗的基础用药,死亡、非致死性心梗或卒中（n279例）,心衰住院,（300mg）,（靶目标INR2.5）,Am Heart J 2004;148:157-64,P0.05,P=0.01,P0.01,（%）,31%,31%,死亡、心梗或卒中 心衰再住院 出血,WATCH试验（2005年）LVEF35，142个研究中心,目标入选病人4500名。因入选率低而中止,只有1587名病人入选。平均随访23个月，平均L
7、VEF 24,INR为2.53,(22.2%),ACC 2005(abstract),死亡、心梗或卒中,心衰住院,死亡,华发令,阿司匹林,华发令,华发令,阿司匹林,阿司匹林,与ASA比，心衰患 者 华法令治疗在降低 死亡率上有微弱的优势两个研究一致显示ASA增加 心衰的住院率,1/3住院归因 于ASA的使用 ASA对前列腺素抑制或增加 内皮素介导的缩血管作用可 能对心衰患者产生不利 影响,WATCH 和WASH荟萃分析,HELAS（2006）,n=197 窦性心律CHF，EF35%,窦性心律心衰患者血栓事件发生率低（2.2%/患者年），抗栓治疗不能获益,Em J Heart Fail,2006
8、;8:428-32,WARCEF试验,目的：明确华法令或阿司匹林对防止心功能差的患者死亡和卒中哪种药更好研究设计：随机、双盲、平行、对照 入选标准：LVEF35%，I-IV级的稳定性慢性心衰患者 阿司匹林（325mg/天）或华法令（INR 2.75）观察终点：复合终点为5年的卒中和死亡，次要终点包括全因死亡、卒中和MI。2002.102012.2意义：有望为心衰的抗血栓治疗提供合理的用药依据,ClinicalTrials.gov on August 08,2008,哪些心衰患者需要抗凝治疗？,房 颤房颤患者脑卒中的危险性是非房颤患者的六倍心衰是非瓣膜病房颤患者发生脑卒中的独立危险因素临床试验证
9、实华法令可减少房颤，包括合并心衰患者的卒中发生率约60%-70%2006年ACC/AHA/ESC联合发表的房颤诊疗指南 抗凝能有效减低房颤患者血栓形成,1.Stroke 1991;22:983-988.2.Arch Inter Med 1998;158:1316-1320 3.Eur H J,doi:10.1093/eurheartj/ehn309.,重度心衰,一些小样本研究报告，左室功能不全的程度和血栓栓塞危险性增加有关运动中最大氧耗量低、低的运动耐量和心输出量减低（CI2.21/min/m2）增加血栓栓塞的危险性，是血栓栓塞的独立危险因素,Br Heart J 1989;62:26-9Ci
10、rculation 199387(suppl A):94-101Eur Heart j 1996;17:1381-9,哪些心衰患者需要抗凝治疗？,哪些心衰患者需要抗凝治疗？,左室血栓超声和尸解:CHF患者左室血栓发生率10%-50%AMI合并左室血栓,卒中和体循环栓塞率15%荟萃AMI抗凝研究:抗凝后左室血栓危险减少68%AMI合并左室血栓患者，建议抗凝治疗至少3个月,Eur Heart j 1996;17:1381-9JACC 1996;28:1328-428,左室血栓,非缺血性扩张型心肌病左室血栓栓塞危险性比AMI小（6%/年）左室功能严重受损伴血栓时，死亡率较高但一些研究没有显示左室血栓
11、的存在与血栓栓塞并发症的增加有关，抗栓治疗没有观察到能减少血栓栓塞事件的危险。可能的原因：左室血栓表面光滑 栓塞危险性低 发现血栓的方法不同 临床上无症状的血栓栓塞发作 血栓患者抗凝治疗 心房血栓也是心源性栓塞的一个来源,心尖部血栓,左室,左房,左室室壁瘤,左室室壁瘤的患者近一半有左室血栓AMI 3个月内，左室室壁瘤合并血栓者血栓栓塞的危险高慢性左室室壁瘤血栓栓塞的危险低（0.35%/年）3个荟萃分析：室壁瘤和左室血栓患者栓塞率为21%,既往血栓栓塞病史,V-HeFT I/V-HeFT II：陈旧性卒中再次事件6.8%、8.5%陈旧性肺栓塞和外周动脉栓塞再次发生事件危险没有增加SOLVD研究显
12、示，有脑血管事件病史的患者，再次血栓栓塞危险性的增加仅见于男性（RR 2.31,P=0.0001）女性增加不明显（，P=0.26）,哪些心衰患者需要抗凝治疗？,对于心衰患者抗凝治疗的循证医学证据不足，提供的有限临床研究的结果受试验的设计或样本量大小或研究人群的影响，使得结论不一许多研究本身设计的终点不是评估血栓栓塞事件，没用关注华法令治疗的强度，对心衰患者抗凝治疗获益情况也是事后分析这些证据就缺乏客观性和准确性，造成对于哪些心衰患者应该考虑抗凝治疗存有争议,不同指南心衰华法令治疗的建议,不同指南心衰华法令治疗的建议,多数心衰患者常伴有收缩功能受损，而没有房颤，对这些患者抗凝治疗意见不统一美国心
13、衰协会（HFSA）建议EF35%考虑抗凝治疗 ACCP中，冠心病患者抗栓治疗指南对于非缺血性心衰患者反对常规给予阿司匹林或抗凝治疗 ACC/AHA指南对MI伴有左室广泛室壁运动异常和左室收缩功能不全，无论是否有心衰症状者，建议华法令治疗,2008ESC心衰诊疗指南建议,华法令（或其它替代性口服抗凝药）推荐用于心衰合并永久、持续或阵发性房颤，只要没有抗凝的禁忌症都应服用合适剂量的抗凝药，可减少血栓性并发症包括卒中的风险（I/A）抗凝药也推荐用于影像学检出心腔内血栓形成的患者或有全身性血栓证据的患者（I/C）,抗凝治疗大出血的发生率,资料主要来自非心衰患者研究,?,华法令治疗窗,心衰患者抗凝治疗难
14、度,窄的治疗窗出血的危险增加老年患者多合并疾病或多器官损害多种药物和食物相互影响抗凝活性不可预测病人顺从性差很多病人INR不能达到理想目标范围,抗凝治疗出血的危险,抗凝治疗强度、血压升高、既往脑缺血、抗血小板和抗凝药合用，高龄增加出血的危险INR3、控制高血压、加强患者的抗凝教育、避免阿司匹林和华法令合用可以显著降低颅内 出血的发生,定期监测INR 调整INR强度,肝素在心衰抗凝治疗中的应用,CHF是VTE的独立危险因素,严重心衰患者由于静脉压力高、卧床等原因，盆腔和下肢静脉血栓是常见的并发症之一确诊的心衰病人，EF越低，VTE风险越高不同报道DVT发生率10%-59%尸检中发现，PE发生率高
15、达28%-48%,静脉血流缓慢,血管内皮受损,高凝状态,Alikhan R,et al.Blood Coagul Fibrinolysis.2003;14:341-346.,预防性使用低分子肝素能显著降低CHF住院病人VTE发生率,年龄 75 制动癌症VTE肥胖静脉曲张激素CRF CHF,2520151050,VTE 事件(%),内科急症患者血栓防治的推荐方案,第一步:系统评估所有住院病人 因内科急症住院的病人/需制动3天或以上的病人第二步:对因下列原因住院/有下列危险因素的病人考虑进行血栓预防治疗 住院原因 危险因素 充血性心力衰竭NYHA III/IV 年龄60岁/肿瘤患者 急性肺疾病 既
16、往有VTE病史/肥胖/静脉曲张 急性感染性疾病 慢性心脏病/慢性肺疾病 内科炎症性疾病 接受激素治疗/血栓栓塞体质第三步:无禁忌症者给予血栓预防治疗2周UFH/LMWH 对抗凝治疗有禁忌症者给予渐进式加压袜/间歇加压泵治疗对非常高危者应联合使用 LMWH/UFH 和机械装置,总 结,心衰患者抗凝治疗：目前尚无证据支持CHF患者常规抗凝治疗几个指南对心衰高危患者：如房颤、陈旧性血栓栓塞或心腔内有活动或突出血栓者，应该口服抗凝治疗的建议是一致的,总 结,心衰窦性心律患者抗凝治疗：来自SOLVD和SAVE研究的再分析结果，与较高水平的EF患者比，EF低的患者血栓栓塞的危险性高，支持这类患者抗凝治疗以降低其危险性的证据仅限一些亚组研究，是否华法令治疗尚无肯定答案，正在进行的WARCEF试验期望提供有关华法令或阿司匹林治疗利弊的相关重要信息,谢谢！,
