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1、慢性心衰新药研发现状及展望,李 淑 梅吉林大学心血管病诊疗中心吉林大学白求恩第二医院,引起心脏损伤、心力衰竭的因素,一、心肌初始损伤因素,心肌初始损伤因素是指引起心脏损伤的直接病因。1.心肌缺血：急、慢性缺血引起心肌细胞坏死（心肌梗死）、心肌损伤、晕厥、顿抑、冬眠、凋亡，使得缺血区域心肌细胞丢失和功能丧失，而非缺血区域心肌细胞负荷过重；2.血流动力学负荷过重：前负荷过重如心脏瓣膜关闭不全等，主要为离心肥厚；后负荷过重如高血压引起向心肥厚。3.心肌疾病：各种心肌病、心肌炎症等，引起心肌细胞丢失和功能丧失。上述各种原因的初始心肌损伤因素引起心肌结构和功能变化，导致心室泵血和（或）充盈功能低下。,二
2、、心肌初始损伤后果,1.严重者直接引起急性心力衰竭；2.较轻者通过心脏重建、器官水平代偿，可以暂时维持心室泵血和（或）充盈功能，此时不激活神经内分泌；3.当通过心脏心脏重建、器官水平代偿，不能满足机体代谢需要时，则需要调动机体整体水平的代偿机制，即激活机体神经内分泌系统，其后果有2：1）暂时维持心脏泵血和（或）充盈功能，以满足机体代谢需要。2）长期则加快、恶化心脏重建和心肌损伤，促进心力衰竭的进展。,三、继发心肌损伤因素：神经内分泌,心脏器官水平代偿不全时则激活全身代偿因素参与完成代偿过程，例如：1）RASS系统 2）交感神经儿茶酚胺系统 3）多种细胞因子 4）其他器官系统，例如肾脏等柏格森名
3、言：“促进生长的因素也是促进衰老的因素”目前慢性心力衰竭的治疗四大基石中有三个是针对继发心肌损伤因素的：拮抗RASS系统、拮抗交感神经儿茶酚胺系统和利尿剂。,临时增加心脏泵血和（或）充盈功能心肌损伤因素,四、心力衰竭的促发因素,凡是能够增加心脏负担、抑制心脏泵血和（或）充盈功能的因素都可作为心力衰竭的促发因素，这些往往是心力衰竭发展过程中附加的、而且是可以消除的因素。1）药物治疗缺乏依从性2）容量超负荷3）感染，特别是肺炎和败血症4）严重脑损害5）大手术后6）肾功能减退7）哮喘8）吸毒9）酗酒10）嗜铬细胞瘤 11）高输出综合征，如：甲亢危象、贫血、分流综合征等12）急性心律失常（心动过缓、室
4、速、室颤、房颤或房扑、或室上性心动过速）13）负性肌力药物，如维拉帕米、地尔硫卓B-阻滞剂等14）非甾体类抗炎药15）心肌缺血(通常无症状)包括心肌梗死。16)老年心脏急性舒张功能减退,五、指导药物治疗的心力衰竭发病机制 三大学说,血流动力学：治疗原则是：改善血流动力学 临床应用药物：强心、扩张血管、利尿 神经内分泌学说：神经内分泌及细胞因子过度激活是导致心力衰竭的因素。治疗原则是：拮抗过度激活的神经内分泌及细胞因子。已经获得成功有：RAS系统、交感神经儿茶酚胺系统、利尿剂、BNP等。负荷心肌病学说：心力衰竭核心是心脏和/或心肌细胞负荷过重引起心肌病样改变，本质是 能量饥饿。治疗原则是：改善能
5、量代谢（如曲美他嗪）,1750,1800,1850,1900,1950,2000,地高辛(William Withering,1785),60年代初 利尿剂70-80年代 血管扩张剂 非洋地黄正性肌力药物,1987 ACEI,1995 受体阻滞剂,1999 醛固酮拮抗剂,2003 血管紧张素受体-1(AT-1)拮抗剂,神经内分泌调节治疗,血流动力学治疗,心力衰竭药物治疗进展,重组人脑利钠肽窦房结抑制剂(SHIFT研究:伊伐布雷定vs 安慰剂.）重组人紐兰格林（recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1）钙增敏剂左西孟旦（Levosimendan）血管加压素受体
6、拮抗剂托伐普坦(EVEREST 研究）松弛素（Pre-RELAX-AHF研究）代谢类药物曲美他嗪醛固酮受体拮抗剂依普利酮,心力衰竭治疗进展-指南更新,推荐用于所有心功能级患者，获益证据确凿的药物包括：血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂（均为/A）-适应症扩展到级患者。推荐用于所有心功能级患者，但获益证据稍欠的药物包括：ARB（/A)、伊伐布雷定用以降低心衰再住院率（a/B），或替代用于不能耐受受体阻滞剂的患者（b/C）及静息心率偏快者。并无利尿剂对慢性心衰病死率和发病率影响的相关临床研究，但利尿剂可减轻患者气促和水肿症状，推荐用于有心衰症状、体征，尤其伴显著液体滞留的
7、患者。,窦房结阻滞剂伊伐布雷定(ivabradine）,第一个窦房结If电流选择特异性抑制剂，If电流存在于窦房结细胞，是一种以NA+内流为主的净内向电流（NA+内流K+外流），控制窦房结内的自发舒张去极化和调节心率，对窦房结有选择性作用而对心脏内传导、心肌收缩或心室复极化无作用，是目前第一个单纯降低心率的药物。,窦房结阻滞剂伊伐布雷定应用的适应证,适用于窦性心律的收缩性心衰患者。已应用ACEI（或ARB）、受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、且已达推荐剂量或耐受量，心率仍然70次/分，并持续有症状（NYHAII-IV级），可加用依伐布雷定（IIa类，B级）。不能耐受受体阻滞剂的患者，心率70次/分
8、，也可使用依伐布雷定（IIb类，C级）。,SHIFT研究纳入标准：6588例射血分数35、窦性心率70次/分、有持续性症状（NYHA Class II-IV）的心衰患者，已给予利尿剂、地高辛、ACEI（或ARB）、受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂。SHIFT研究结果：1.主要复合终点显著降低（心血管死亡和心衰恶化住院风险显著降低18%。）2.心衰患者生活质量显著提高3.显著改善左心室功能，延缓左室重构4.显著缓解心绞痛,钙增敏剂-左西孟旦（Levosimendan）,与心肌细肌丝上肌钙蛋白 C 结合，增加TnC与Ca2+复合物的构象稳定，促进横桥与细肌丝的结合，增加心肌收缩力。还可通过介导ATP敏
9、感钾通道而发挥血管舒张作用和轻度磷酸二酯酶抑制效应,左西孟旦比较传统正性肌力药物,不增加细胞内钙离子浓度不引起心肌钙超载和氧耗量增加不易导致恶性心律失常不影响心室舒张功能不增加患者远期死亡率,钙增敏剂-左西孟旦（Levosimendan）,临床大量的研究（REVIVE2等）显示在中重度失代偿急性左心衰,且对利尿剂和血管扩张剂反应不良的患者中应用可以获益。2008年ESC急性心力衰竭指南：左西孟旦可增加急性失代偿心力衰竭患者心输出量，每搏输出量，降低肺动脉压、体循环阻力和肺循环阻力，血流动力反应可维持数日。IIa类建议，B级证据。2013中国成人急慢性心力衰竭指南，IIa类建议，C级证据。,脑钠
10、肽(BNP,新活素TM)在心力衰竭领域的应用,(资料来源：Souzal SPD,Baxter GF.Heart 2003;89:707-709),BNP在AMI时的药理生理作用,AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP,体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径,均衡整合性动静脉血管扩张作用,缩血管神经激素的拮抗作用,肾脏排钠利尿作用,多种炎症介质的抑制作用,抗急慢性心脏重塑,维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡,自分泌/旁分泌方式NPR-A/cGMP,PKG-1/KATP途径,触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态,B
11、NP与心衰,1.是心衰的重要生化标志代偿性升高用于心衰诊断及鉴别诊断，与心衰程度、疗效、预后相关作为排除性诊断价值最大。对慢性心衰，该指标可用于排除心衰诊断（IIa，C级）BNP100mg/ml时不支持心衰诊断；NT-proBNP300mg/ml和BNP100mg/ml为排除急性心衰的切点。2.抑制心室重构，可能改善生存及预后。已经证明的：可降低交感、RAS、醛固酮、内皮素、加压素激活 可抑制心室肌纤维化、肥厚、增生。尚待证明的：生存率，病死，病残率，事件发生率3.直接血流动力学作用，用于急性心衰，慢性心衰急性发作、顽固 性心衰的治疗。（IIa，B级）,血管加压素受体拮抗剂托伐普坦(EVERE
12、ST 研究）,非肽性选择性精氨酸加压素V2受体拮抗剂通过抑制精氨酸加压素（AVP)与存在于肾脏集合管的V2受体结合，发挥不伴有电解质排泄增加的排水利尿作用。适用于低钠低氯合并严重水肿心力衰竭患者。,EVEREST 研究显示,1.显著改善充血相关症状且无短期及长期不良反应。2.快速有效降低体重。3.对长期死亡率和心衰相关患病率无不良影响。4.对低钠伴心衰患者能降低心血管所致死亡率。,联合代谢治疗-曲美他嗪,心力衰竭患者ATP供需矛盾最终造成心肌细胞能量凋亡。曲美他嗪部分抑制脂肪酸氧化、减少氧的消耗，提高心肌细胞氧的利用，增加ATP合成。减少自由基及内皮素-1的释放，保护内皮功能，减少心肌细胞凋亡
13、，延缓心肌重构。可改善冠心病患者的心肌缺血及其引起的细胞内酸中毒、增强线粒体活性，改善葡萄糖和非脂肪物质的利用。,目前已有多项在标准治疗基础上联合曲美他嗪治疗心功能不全的临床随机对照研究发表，系统评价曲美他嗪改善“能量饥饿”对心功能不全患者的疗效。在目前指南推荐药物治疗基础上，联合使用曲美他嗪能带来进一步获益。曲美他嗪有不良作用极少的明显优势，无负性肌力、负性传导作用，也无血管扩张等作用，,松 弛 素,大小和形态与胰岛素相近男性及女性体内均存在为适应女性怀孕对心血管系统所造成的负荷会自然分泌的激素孕妇在9个月内其血浆浓度提高具有良好的安全性,松弛素作用机制,扩张血管：松弛素可以通过激活NOS诱
14、导血管扩张。优先扩张狭窄血管抗炎症反应其他：抗缺血、抗细胞凋亡、抗纤维化,松弛素-RELAX-AHF研究,1160名急性失代偿性心力衰竭患者（收缩压125mmHg，轻度肾功能不全）随机分为serelaxin（人重组松弛素2）治疗组（30mg/kg/天）和安慰剂对照组。研究结果显示，serelaxin（人重组松弛素2）显著改善了患者的呼吸困难症状，但是没有降低次要终点事件（包括心血管原因引起的死亡、心衰导致的再次入院及出院后60天内的生存时间）的发生率。除此之外，serelaxin（人重组松弛素2）也显示其具有多重的额外益处，比如降低了心力衰竭的恶化程度、住院时间和终末器官的损伤等。,ACC20
15、12,重组人纽兰格林（recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1),重组人纽兰格林（recombinant human neuregulin-1,rhNRG-1)：重组大肠杆菌表达的、分子量为7054Dal的蛋白质，经高度纯化后，加入适量稳定剂冻干制成的粉针剂。适应证：中、重度心力衰竭。,有效性：有效剂量纽兰格林,有效提高心衰患者的心功能；逆转心脏的重塑过程；降低NT-proBNP水平；明显降低受试者一年期心衰加重的再入院率，降低率高达44.99%；明显降低死亡率，降低率达47.63%。,安全性：有效剂量纽兰格林,受试者有良好的耐受性；不良事件的发生率与安慰剂
16、组无差别；未发生非预期不良事件和非预期的SAE。,II期临床试验结果,醛固酮受体拮抗剂-依普利酮,RALES和EPHESUS研究证实：螺内酯及依普利酮可使NYHA心功能III-IV级心衰患者显著获益。EMPHASIS-HF进一步证实：依普利酮改善心衰预后的效果良好。NYHA-II级同样获益。可能与受体阻滞剂一样，具有降低心衰患者心源性猝死率。依普利酮较螺内酯的副作用少见。,心力衰竭治疗的新型药物研发如亚硝酰氢,近年来研究表明，亚硝酰氢（HNO）可以增加正常及心力衰竭时心肌收缩力，同时改善心肌舒张功能。亚硝酰氢（HNO）改善心功能的作用机制，目前认为其正性肌力及扩张血管作用与非肾上腺能/非胆碱能
17、神经纤维释放的降钙素基因相关肽介导的。目前，亚硝酰氢（HNO）对于心功能的改善已经分别在动物模型，离体器官和组织以及分子层面得到证实，但是仍需临床试验进一步验证其长期治疗。,干细胞及基因治疗心力衰竭进展,2012年美国心脏病协会（AHA）会议上公布的缺血性心肌病患者心肌干细胞（CSC）注射小型研究“缺血性心肌病患者干细胞注射”（SCIPIO）试验的2年随访结果积极的。基因治疗尚处于探索阶段。在2012年ESC大会上发布了一个新的可能治疗或者预防心衰的药物靶标。研究小组评估了人类和猪的心衰的心脏，发现SUMO1（小泛素样修饰蛋白），一个调节关键转运体基因活性的小的蛋白质，在心衰时降低了。当研究者通过基因治疗对这些心脏注入SUMO1时，心脏的功能得到显著改善（极大改善）。,心力衰竭非药物治疗进展,主动脉气囊反搏 CCM起搏器 左心室辅助装置 持续增加主动脉血流装置（MOMENTUMST试验）无创通气治疗急性心源性肺水肿（3PO研究）CRT CRRT,Thanks for your attention!,
