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1、慢性肾衰竭的骨代谢异常与阿法迪三治疗临床实践,厦门大学附属第一医院肾内科 张燕林,内 容,CKD-MBD的KDIGO指南矿物质代谢异常继发性甲状旁腺功能亢进ROD防治策略ROD治疗问题的探讨阿法迪三治疗临床实践,CKD-MBD的KDIGO指南,“肾脏疾病改善全球预后”指导委员会（KDIGO）KDIGO.Kidney.Int,2006,69:1945-1953,Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)KDIGO is a global non-profit foundation dedicated to improving the care
2、and outcomes of kidney disease patients worldwide.,CKDMBD的KDIGO指南,CKD-MBD的概念 由于慢性肾衰竭肾性骨病均伴有钙磷代谢紊乱及甲状旁腺功能紊乱，近年来将肾性骨病的概念扩展为“慢性肾脏病矿物质骨代谢异常”慢性肾脏病-矿物质和骨代谢异常（CKD-MBD)（chronic kidney disease-mineral and bone disorder)CKD-MBD是全身性疾病，具有下列一个或一个以上表现：1.钙、磷、PTH或维生素D代谢异常；2.骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨 强度异常；3.血管或其他软组织钙化。,CK
3、D-MBD初始评价,血钙（经白蛋白校正的离子钙或总钙）血磷iPTHAKP或骨特异性碱性磷酸酶(BAP)HCO3-软组织钙化的影像学资料,6,类型 实验室指标异常 骨病 血管或其他软组织钙化L+-LB+-LC+-+LBC+,7,CKD-MBD的分类,L:实验室指标异常；B:骨病；C：血管或其他软组织钙化,矿物质代谢异常,钙代谢异常 慢性肾衰竭钙摄入肾脏1羟化酶1，25二羟胆钙化醇血钙 高磷血症骨钙甲状旁腺脱钙作用抵抗血钙 GFR60ml/min1.73m2血总钙、游离钙 校正的总钙总钙(mg/dl)0.84血清白蛋白(g/dl)低钙血症是肾性骨病、继发性甲旁亢和(或)死亡率 增加的危险因素,矿物
4、质代谢异常,磷代谢异常 慢性肾衰竭血液透析患者80%以上存在高磷血症。高磷血症是导致继发性甲旁亢的重要原因之一。高磷血症可引起心血管钙化、钙磷乘积增加，可引起转移性钙化。高磷血症是血透患者死亡的独立危险因素，血清磷1.6mmol/L，死亡相对危险度明显增加,矿物质代谢异常,Block，et al.J Am Soc Nephrol，2004，15：2208-2218,磷代谢异常 高磷血症的原因 残余肾功能下降，高磷又促进吸收增加，磷从骨骼释放到细胞外液，磷的摄入增加，每天蛋白质含磷1216mg 当GFR明显下降时，PTH降低肾小管对磷的重吸收，增加尿磷排泄能 力下降 应用活性维生素D，可促使肠道
5、对磷的吸收增加，使磷与其结合剂的亲和力下降30 40%,矿物质代谢异常,继发性甲状旁腺功能亢进secondary hyperparathyroidism，SHPT,SHPT的发病机制 低血钙 低血钙抑制钙受体活化prePTH转录 PTH 甲状旁腺增生 SHPT 高血磷高血磷直接刺激甲状旁腺增生抑制活性维生素D对SHPT的治疗作用促进PTHmRNA信号传导，促进PTH合成1，25-OH）2D3合成减少、受体密度减少、受体后低钙，钙调定点上调,13,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,甲状旁腺功能亢进性骨病-高转化性骨病,14,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT的组织病理学表现,以甲状旁
6、腺机能亢进，成骨细胞和破骨细胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征,CKD患者发生继发性甲状旁腺增生及PTH水平升高，特别是当2下降至2时，SHPT发病率从17%增加至85%；贫血和SHPT的发生时间要早于酸中毒、高钾血症、高磷血症的发生时间。,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT的临床表现,J Am Soc Nephrology.2009，20：164-171,骨痛与骨折皮肤瘙痒肌病与肌无力关节炎和关节周围炎骨骼畸形和生长缓慢自发性肌腱断裂转移性钙化,16,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）,SHPT的临床表现,ROD防治策略,ROD的定义,肾性骨营养不良（Renal Osteodyst
7、rophy，ROD)是特指与CKD相关的骨病理学变化，是CKD-MBD的一个组成部分。评价和确诊ROD要求有骨活检的结果并结合以下三个组织学参数（TMV系统）：骨转化（Turnover）骨矿化（Mineralization）骨容量（Volume）,18,ROD的分类,高转化性骨病（甲状旁腺功能亢进性骨病）骨转化（骨形成和骨吸收）增加，骨小梁周围大量纤维化囊性纤维性骨炎低转化性骨病 动力缺失性骨病 骨软化症混合性骨病,19,ROD发生率的变化,近十年来，ROD的发生率发生了一些变化：甲状旁腺功能亢进性骨病和铝中毒骨病发生率无动力性骨病发生率，占ROD的1560%。目前血透患者中纤维性骨炎和无动力
8、性骨炎发生率几乎相等腹透患者最常发生的ROD是无动力性骨病,20,Ho LT,Sprague SM.Semin Neprol，2002，22：488-493,21,ROD的防治策略,不同肾功能分期肾性骨病的防治策略,22,ROD的防治策略,CKD5期和透析患者推荐的维生素D初始剂量,ROD治疗问题的探讨,ROD治疗中应注意的问题探讨,24,含钙磷结合剂的应用,研究显示，稳定的血透患者血钙水平不低，Francesco等指出，近1015年来含钙磷结合剂成为主要的降磷药物，加重了转移性钙化的发生,特别是含钙磷结合剂与维生素D合用并同时使用高钙透析液时。美国K/DOQI建议透析患者每日应用的含钙磷结合
9、剂中离子钙的剂量不要超过1500mg，总离子钙的摄入（包括食物和药物）不要超过2000mg。透析患者如果连续两次化验均有高血钙(校正血钙2.54mmol/L)或iPTH150pg/ml，不要使用含钙的磷结合剂，合并严重血管钙化和其它软组织钙化不要使用含钙的磷结合剂。Nephorol Dial Transplant,2002,17:723-731,ROD治疗中应注意的问题探讨,25,透析液中离子钙的浓度,透析液中离子钙的浓度 1.75mmol/L 透析液中离子钙的浓度 1.50mmol/L透析液中离子钙的浓度 1.25mmol/L 推荐?透析液中离子钙的浓度 0.751.0mmol/L,用于调整
10、活性维生素D和（或）停用了含钙磷结合剂后仍有高钙血症的患者，透析34周，根据患者病情个体化调整,阿法迪三治疗临床实践,口服冲击与每日口服阿法迪三治疗血透患者继发性甲旁亢的临床观察,目的探讨阿法迪三治疗维持性血透患者继发性甲旁亢（SHPT）的剂量比较口服冲击与每日口服两种方法的治疗效果及对钙磷水平的影响 病人及方法：维持性血透患者，年龄20岁且70岁，病情稳定至少1个月，透析频率每周3次 血清iPTH 200pg/mL除外多发性骨髓瘤；骨转移瘤；肝功能异常,根据血清iPTH水平随机分为口服冲击组（A组）及每日口服组（B组）阿法迪三的用量及服药方法 iPTH 200500 pg/mL：24g/周
11、iPTH 5001000 pg/mL：48g/周 iPTH 1000 pg/mL：812g/周A组：将每周总量分两次于透析当日晚睡前空腹顿服B组：将每周总量平均于每晚睡前空腹顿服两组每周用药剂量相当,两组治疗前血清iPTH及钙磷水平相当，均常规口服碳酸钙常规透析液Ca浓度为1.5mmol/L，如治疗后出现透析前和/或透析后血Ca升高（2.75mmol/L）,则用Ca 1.25mmol/L透析液透析。如透前血钙高于2.75mmol/L（低于3mmol/L），则同时将阿法迪三 剂量减半 以iPTH 200pg/mL作为观察终点，比较治疗前及治疗后4、8周的iPTH、血清Ca及磷（P）的变化,1(O
12、H)D3治疗过程中发生严重高钙血症（Ca3 mmol/L）、高磷血症（2.33 mmol/L）或CaP70（mg/dl）观察过程中发生其它严重不良反应,退出标准,每日口服组有2例患者出现高钙血症（5.88%）经 换用Ca1.25 mmol/L透析液透析，减少1(OH)D3剂量50%，至8周时血钙降至正常共13例患者出现透后血Ca升高（38.24%），其中 口服冲击组5例、每日口服组8例，经换用Ca1.25 mmol/L透析液透析，至8周时全部患者透前血Ca均保持正常,口服阿法迪三可有效治疗维持性血液透析患者的SHPT，其有效治疗剂量低于国外普遍的应用剂量(平均低约4g/周）口服冲击治疗起效快、控制率高，高钙血症发生率低，优于每日口服治疗，尤其适用于中、重度SHPT,结 论,谢谢！,
