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1、,中东呼吸综合征的诊治 Middle East Respiratory Syndrome（MERS）,首都医科大学附属北京中医医院呼吸科,主要内容,概述病因和发病机制临床表现实验室和辅助检查诊断治疗,概 述,入院第一天痰液样本间接荧光免疫检测：fluA、B，paraflu，RSV，adenovirus等均阴性细胞培养提示：病毒感染入院第10-11天血清样本检测到一种未知病毒的IgG抗体随后family-widePCR检测到CoV片段,概述-命名,该病毒为-CoV，与蝙蝠CoV HKU4/HKU5均为C系病毒，亲缘近，但非同一病毒株是继HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-HKU1、
2、HCoV-OC43、SARS-CoV之后的第6种新型人类冠状病毒,概述-命名,并以首先发现该病毒的研究所命名荷兰鹿特丹Erasmus医学中心（EMC）测序，暂称 Human Coronavirus-Erasmus Medical Center(HCoV-EMC)，英国卫生防护署(HPA)从一名在伦敦就医的卡塔尔患者呼吸道分离到第2株新的冠状病毒，暂称“London 1-novel COV2012”，与第一株病毒PCR片段同源性达99.5%。此后，该病毒迅速传播至约旦、卡塔尔、阿联酋、突尼斯 等中东地区，在曾去中东旅行的欧洲(法、英、德、意)游 客中也发现确诊患者，从而引起了广泛关注,概述-命名
3、,概述-命名,，为统一新型冠状病毒名称，国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组将新型冠状病毒命名为“中东呼吸综合征冠状病毒”(Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus，MERS-CoV)，WHO在通报疫情时，开始使用“MERS-CoV”替代”新型冠状病毒”2013.5.28,WHO正式宣布接受国际病毒分类委员会冠状病毒研究小组建议，将此型病毒命名为“中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)”。并将这种新型冠状病毒感染疾病命名为“中东呼吸综合征”(Middle East Respiratory Syndrome，MERS),概述-疫情现况,图1 WH
4、O报告病例数每月总结,截止2013年11月19日，WHO报道全球实验室确诊MERS病例数为157例，其中66 例死亡。,发病地区约旦、沙特阿拉伯、吉塔尔、阿联酋 病例来自本国德国、法国、突尼斯、英国 病例有中东MERS-CoV流行地 区的旅行史或接触史,病因和发病机制,病因和发病机制-病因,MERS-CoV具有包膜，为线性非节段单股正链的RNA病毒基因组全长约30kb病毒粒子呈球形，直径为 120-160 nm,病因和发病机制-发病机制,MERS的发病机制可能与SARS有相似之处，均可发生ARDS和急性肾衰冠状病毒入侵首先通过表面的S蛋白和（或）HE蛋白与宿主细胞的表面受 体相结合-SARS-
5、CoV能特异的与人类血管紧张素转换酶2(angiotensin converting enzyme 2,ACE2)结合-MERS-CoV的受体则为二肽基肽酶-4(dipeptidyl peptide 4，DPP4)即CD26 这一受体蛋白在不同物种中高度保守，因此MERS-CoV能够感染多种宿主(包括 人类、猪、蝙蝠等)MERS-CoV的受体DPP4表达在包括肾细胞和下呼吸道细胞在内的多种细胞 表面-MERS-CoV与其受体在下呼吸道结合，使其易于导致严重呼吸道疾病，但也限制 了其在人与人之间的传播，也提示MERS病例出现肾衰竭，可能是病毒与肾细胞 表面受体结合所导致,SARS-CoV利用hA
6、CE2为病毒入侵的受体。而hCoV-EMC不能。,(B)病毒在BHKcells内的复制速度(C)病毒被抗体阻断情况(D)Vero细胞中可溶性ACE2感染中和试验,hCoV-EMC通过人体呼吸道细胞表面的“DPP-4”蛋白为受体。如果用特定抗体阻断这种蛋白，hCoV-EMC失去“登陆点”后无法再感染这些细胞。,Nature 2013-3-13：In a paper published this week in Nature1,Stalin Raj at the Erasmus Medical Centre in Rotterdam,the Netherlands,and a largely Eu
7、ropean team report that spikes on the surface of hCoV-EMC bind to DPP4,a well-known receptor protein on human cells.When the binding site for the virus on DPP4 was blocked using antibodies,the virus could not infect cells;conversely,when DPP4 was expressed on the surface of normally non-susceptible
8、cells,hCoV-EMC could now infect them.,病因和发病机制-发病机制,在肺组织，MERS-CoV可以存在于支气管上皮细胞、型肺泡上皮细胞、内皮细胞中机体对MERS-CoV感染的免疫反应通过抗原呈递通路、丝裂原活化的蛋 白激酶（MAPK）途径、细胞凋亡等途径实现流感病毒 A H5N1可以引起强烈的促炎因子反应 SARS-CoV引起细胞因子反应失衡、即较弱的INF反应，强烈的促炎因 子、趋化因子反应 体外实验表明，MERS-CoV不能引起强大的IFN-型和型反应以及固 有免疫反应,病因和发病机制-发病机制,人气道上皮细胞（HAE）与MERS-CoV、SARS-CoV
9、、HCoV 229E共培养，于第3h、6h、12h检测细胞因子RNA表达。,病毒感染HAE后在多种细胞因子和化学趋化因子介导下发生“细胞因子风暴”,流行病学,感染源：该病毒基因学上与蝙蝠冠状病毒的类似性，表明蝙蝠可能是来源，尤其是食虫蝙蝠。感染源尚不明确。传播途径：呼吸道传播，但传播途径尚不明确。已出现有限人-人传播，2013年5月在沙特阿拉伯一家医疗机构内发生聚集性疫情，共涉及22例确诊病例，2例病人来自同一家庭，并且出现了医护人员的感染。易感人群：发病男性多于女性；病死率男女无差异，随着年龄增高而增加。糖尿病、慢性肾病、慢性心脏病、高血压等慢性基础疾病人群易感。,男性：女性比例为3.3:1
10、总死亡率60%,女性和男性死亡率 相似(55%vs 61%;OR 1.31,95%CI 0.345.12;p=0.698).死亡率随年龄增加而增加 50岁，39%60岁，48%60岁，75%多因素logistic 回归分析显示，年龄 60岁并不是死亡的独立危险因素(OR3.23,95%CI 0.9111.42;p=0.069),Table shows the distribution of cases by sex and age,and case-fatality rates.,2013年7月，Lancet Infectious Disease发表文章描述2012.9.1到2013.6.15
11、沙特阿拉伯报告的47例MERS病例,临 床 表 现,临床表现,潜伏期：据WHO报道可达14天，发病早期可无呼吸道症状。以急性呼吸道感染为主要表现：起病急，高热，体温可达39-40，可伴有畏寒、寒战，咳嗽、胸痛、头痛、全身肌肉关节酸痛、乏力、食欲减退等症状。少数病例仅有轻微的呼吸道症状，无需住院治疗。个别病例（如免疫缺陷病例）可能有腹泻等非典型临床表现。MODS：ARDS、脓毒症、DIC、心包炎、肾功能衰竭等。,卫生计生委：中东呼吸综合征病例诊疗方案（2013年第1版）相似,临床表现,128例病例的性别信息（男性86例，女性46例）和135例病例的年龄信息（年龄范围：2-94岁）。病例发病时间范
12、围为2012年4月-2013年11月。多数病例出现严重急性呼吸道感染症状，病例可出现腹泻症状，部分病例会出现肾功能衰竭，12例表现为轻微呼吸道症状，14例无临床症状。目前发现多数病人具有慢性基础病。一些患有基础性疾病的病例病情较为严重。,2013年7月，Lancet Infectious Disease发表文章描述了2012.9.1到2013.6.15沙特阿拉伯报告的47例MERS病例的流行病学和临床特征,上感,消化道症状,合并病,47例中45 例(96%)患者有基础病 仅有2个病人既往体健糖尿病、慢性肾病、慢性心脏病、高血压是最常见的合并病一例患者长期接受激素进行免疫抑制治疗,实 验 室 检
13、 查,实验室检查,血细胞分析：早期WBC总数一般正常，NEU%可增高。随着疾病进展，WBC总数增高，NEU%增高，LYM%比例下降，PLT减少，HgB下降。血生化：血ALB下降，血Na下降，CK、ALT、AST、LDH、Pct、Scr 升高。,文献报道，入院当天在47例MERS-CoV感染患者中：血常规：中性粒细胞和单核细胞计数正常占91%、血小板下降者占36%、淋巴细胞减少者占34%、淋巴细胞增加者占11%。肝功：LDH升高者占49%AST升高者占15%ALT升高者占11%其余肝功能指标均在正常值范围入院时患者血培养或呼吸道分泌物培养细菌、真菌、病毒检测均为阴性,第一例患者入院后实验室结果,
14、影像学：X线胸片：双肺片状或团块浸润影；胸部CT：肺内局灶实变伴支气管征和磨玻璃样改变。,一名60岁的沙特籍男性患者，发热、咳嗽、咳痰、气短7天后就诊，收治入院。,A 入院当天的胸部X线片,B 入院第二天的X线片,A,E、Chest radiograph of a 49-year-old man,showing extensive bilateral mid and lower zone disease,with diffuse reticulonodular alveolar space opacities.,F、A thoracic CT scan in the same patient
15、shows extensive bilateral opacities and ground-glass reticulonodular shadowing and bronchiolar wall thickening.,诊 断,临床诊断：疑似病例,患者符合临床表现和流行病学史，但尚无实验室确认依据 1.临床表现：难以用其他病原感染解释的急性呼吸道感染：体温38、咳嗽，有胸部影像学改变等；2.流行病学史：发病前14天内在中东呼吸综合征病例报告或流行地区旅游或居住；或与疑似/临床诊断/确诊病例有密切接触史。,卫生计生委：中东呼吸综合征病例诊疗方案（2013年第1版）,临床诊断：临床诊断病例,1
16、满足疑似病例标准，仅有实验室阳性筛查结果（如仅呈单靶标PCR或单份血清抗体阳性）的患 者。2满足疑似病例标准，因仅有单份采集或处理不 当的标本而导致实验室检测结果阴性或无法判 断结果的患者。,卫生计生委：中东呼吸综合征病例诊疗方案（2013年第1版）,目前，具备下述4项之一者可确诊为中东呼吸综合征实验室确诊病例：1.至少双靶标PCR检测阳性 2.单个靶标PCR阳性产物，经基因测序确认 3.从呼吸道标本中分离出中东呼吸综合征冠状 病毒 4.恢复期血清中东呼吸综合征冠状病毒抗体较 急性期血清抗体水平呈4倍以上升高,卫生计生委：中东呼吸综合征病例诊疗方案（2013年第1版）,临床诊断：确诊病例,WH
17、O诊 断,最新更新的诊断标准Confirmed case需要符合实验室确诊标准，即至少检测出两个MERS-CoV RNA 的特定序列Probable caseThree combinations of clinical,epidemiological and laboratory criteria can define a probable case,鉴别诊断,SARSH5N1H1N1腺病毒H7N9其他病毒和细菌等所致的肺炎,治 疗,目前对于MERS的治疗，为对症支持治疗。若出现MERS病例，应收治在具有ECMO、并有呼吸道传染病隔离条件的医院。根据病情严重程度评估确定治疗场所：疑似和确诊病例
18、应住院治疗如果病情进展迅速，则应尽早入ICU治疗实施有效的隔离和防护措施有条件者应收入负压隔离病房救治,基本原则,（一）轻症患者的治疗,一般治疗与监测 卧床休息、氧疗、血氧监测、注意、血尿常规、血生化、水电解质平衡、胸部影像等。抗病毒治疗：目前尚无明确有效的抗中东呼吸综合征冠状病毒药物。体外试验表明，干扰素-具有一定抗病毒作用。抗菌药物治疗：避免盲目或不恰当使用抗菌药物。仅在继发细菌感染时应用，多选广谱抗生素，覆盖一般社区获得性细菌和非典型病原体。,研究表明，MERS-CoV对I型和III型干扰素敏感，提示可以用这两 种干扰素来阻断MERS-CoV在人呼吸道上皮细胞内的复制。在SARS暴发期间
19、，I型干扰素曾用于对病人的抗病毒治疗。III型干扰素在宿主的上皮细胞防御过程中具有重要作用，但目前 在临床治疗中应用较少。近期有研究发现III型干扰素对丙肝患者 抗病毒治疗有效，而且副作用较小。今后可开发利用III型干扰素来治疗MERS-CoV以及其他呼吸道病 毒感染。,干扰素的应用,(C)干扰素可以有效降低HCoV-EMC在HAE中的拷贝数,干扰素的应用,(A)HAE培养基中的新型冠状病毒对干扰素类药物治疗反应迅速,（二）重危患者的治疗,对重症和危重症病例，其治疗原则详见国家卫生计生委重症流感病例治疗措施，即在对症治疗的基础上，防治并发症，并进行有效的器官功能支持。实施有效的呼吸支持（包括氧
20、疗、无创有创机械通气、ECOM）、循环支持和肾脏支持等。,WHO关于严重急性呼吸道感染的指南,由于对MERS-CoV研究有限，目前没有针对性的抗病毒药物 预防或者治疗MERS-CoV感染。WHO指南主要的宗旨为 指导临床医生对ARDS或脓毒症以及其他并发症的管理指南包括4个部分:针对严重急性呼吸系统感染(severe acute respiratory infection,SARI)的早期管理针对病情恶化的急性呼吸窘迫或ARDS患者的管理针对病情恶化的脓毒症患者的管理加强对重症患者的管理，预防并发症,WHO.Clinical management of severe acute respira
21、tory infections when novel coronavirus is suspected:What to do and what not to do.who.int/csr/disease/coronavirus_ infections/InterimGuidance_ Clinical Management _ Novel Coronavirus_11Feb13u.pdf,1.Recognize severe manifestations of acute respiratory infections.2.Initiate infection prevention and co
22、ntrol measures.3.Give supplemental oxygen therapy to patients with SARI.4.Collect respiratory and other specimens for laboratory testing.最好在抗生素使用前，对血或呼吸道分泌物标本进行常规细菌培养，并检测 已知的病毒，如influenza A 和 B,influenza A virus subtypes H1,H3,H5,parainfluenza viruses,rhinoviruses,adenonviruses,non-SARS,coronaviruse
23、s 等，并收集如血清、呼吸道分泌物、尿液、粪便、结膜拭子、脑脊液等，进行MERS-CoV RNA RT-PCR 检测。5.Give empiric antimicrobials to treat suspected pathogens,including community-acquired pathogens.,WHO.Clinical management of severe acute respiratory infections when novel coronavirus is suspected:What to do and what not to do.who.int/csr/d
24、isease/coronavirus_ infections/InterimGuidance_ Clinical Management _ Novel Coronavirus_11Feb13u.pdf,一、SARI的早期管理,6.Use conservative fluid management in patients with SARI when there is no evidence of shock.7.Do not give high-dose systemic corticosteroids or other adjunctive therapies for viral pneum
25、onitis outside the context of clinical trials.SARI病人长时间大剂量使用糖皮质激素可以引起严重的不良反应，包括机会性 感染、新的健康保健相关性感染等。8.Closely monitor patients with SARI for signs of clinical deterioration,such as severe respiratory distress/respiratory failure or tissue hypoperfusion/shock,and apply supportive care interventions.,W
26、HO.Clinical management of severe acute respiratory infections when novel coronavirus is suspected:What to do and what not to do.who.int/csr/disease/coronavirus_ infections/InterimGuidance_ Clinical Management _ Novel Coronavirus_11Feb13u.pdf,二、ARDS患者管理,使用NIV时应在ICU中给予严密监护，如果NIV失败，尽早实行有创机械通气采用保护性肺通气策略
27、（1）为实现LPV，允许性高碳酸血症策略（2）适量给PEEP维持氧合,二、ARDS患者管理,1、俯卧位通气，以改善氧合；2、肺泡复张手法和高PEEP改善氧合；3、最初48小时内使用神经肌肉阻滞剂可改善预后；4、无休克发生时，注意ARDS的液量，可缩短机械通气时间。,三、脓毒症休克的管理,复苏目标CVP 8-12mmHg复苏目标MAP 65mmHg尿量0.5ml/(kgh)ScvO2 70%,SvO265%如静脉血氧饱和度未达标，则继续补液，必要时输注RBC使 Hct 30%，和/或予多巴酚丁胺输注，最大剂量20ug/(kgmin）,Harrisons Principles of Interna
28、l Medicine,18th ed,Surviving sepsis Champaign:International guidelines for management fo severe sepsis and septic shock:2012,Crit Care Med,黄金3小时测量乳酸浓度抗生素治疗前进行血培养，予以广谱抗生素低血压或Lac4mmol/L给予30ml/kg晶体液进行目标复苏白金6小时低血压对目标复苏效果差立即予以升压药脓毒症休克或Lac4mmol/L容量复苏后仍持续低血压，测量CVP和ScvO2初始乳酸高于正常患者需要重复测量乳酸水平,Surviving Sepsis
29、 Campaign:International guideline for management of severe sepsis and septic shock:2012,Crit Care Med,四、预防并发症,1.减少有创机械通气时间2.减少呼吸机相关性肺炎的发生3.预防静脉血栓形成4.预防导管相关性血源感染5.预防压疮,每两小时翻身6.预防应激性溃疡和消化道出血,中医药证治方案,新型冠状病毒的中医证候与SARS相似，起病急骤，传变较快，以发热为主症，易出现险恶证候，病程中易耗伤阴液，同属于“温病”的范畴。可依据中医学“外感热病、风温肺热病”等病证辨证论治规律进行：,主 症：突然高热
30、，恶寒或寒战，头身疼痛，咳嗽，喘促，痰白等。治 法：解表宣肺，止咳平喘。推荐方剂：柴葛解肌汤合麻杏石甘汤。常用药物：柴胡、葛根、赤芍、炙麻黄、杏仁、生石膏、生甘 草等。,（1）外邪闭肺证,主 症：高热，咳嗽，喘闷，黄痰，腹胀，便秘尿少等。治 法：清热化痰，宣肺通腑。推荐方剂：麻杏甘石汤合桃仁承气汤。常用药物：麻黄、生石膏、杏仁、桃仁、桂枝、全瓜蒌、生大 黄、桑白皮等。,（2）痰热壅肺证,（3）正虚邪陷证,主 症：高热或突然汗出伴喘促加重，或咳吐血痰，或伴见 神昏，四末不温，少尿或尿闭等。治 法：扶正固脱，解毒开窍。推荐方剂：生脉散合参附汤加服安宫牛黄丸常用药物：人参、制附片、麦冬、五味子、山萸
31、肉、安宫牛黄 丸等。,主 症：恢复期低热，咳嗽，乏力倦怠等。治 法：扶正祛邪。推荐方剂：补中益气汤加减。常用药物：党参、黄芪、当归、陈皮、麦冬、五味子等。,（4）正伤邪恋证,MERS疫情管理,目前流行病学特征尚不明确，发现的病例可能只是冰山一角，感染病例仍会出现，存在国际传播的风险。医务人员应该提高警觉性，提高对病例的识别能力，及早发现病例，及时上报，以期达到早发现早诊断早治疗的目的，控制疫情蔓延。MERS冠状病毒具备人传人的能力，临床症状严重，且病死率高，公共卫生影响严重。虽然病毒的传播能力尚不清楚，但由于为新病毒，建议遵循高传染性严重呼吸道感染疾病的指南进行病例管理。严格的呼吸道疾病隔离，参与病例救护的医务人员穿戴全套个人防护装备（N95口罩、护目镜、防护服和手套）任何在该患者患病期间与其密切接触过的人均进行追踪，包括为其提供直接诊疗、护理或检测的人,谢谢！,55,
