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1、新型麻醉性镇痛药临床应用研究,首都医科大学附属北京朝阳医院岳云,MAC与EC50,吸入麻醉MAC持续监测-可控性静脉麻醉无法持续监测缺乏有效的指标 证明麻醉效果 可控性,新的给药系统-TCI,特点：TCI 自动提供预期的血浆药物浓度 TCI=Intravenous Vaporizer TCI靶浓度 滴定药物作用的治疗窗 EC50=MAC,工作站的模块概念,节约空间、节省电源、拆装容易、外形美观、可分可合、灵活多变,TCI可用药物和模式,-爱可松-Szenohradszky,MAC与EC50,TCI-血药浓度实时监测非实际血药浓度缺乏国人的药代动力学参数临床研究证明用于国人是可靠的丙泊酚Mars
2、h模型系统误差为10%30%静脉麻醉药物EC50=MAC,predicted propofol(g/ml),measured propofol(g/ml),TCI血浆药物浓度 与实测血浆药物浓度相关良好,White,M.and Kenny,G.N.(1990)Anaesthesia 45,204-209,Target Concentration(g/ml),TCI=Intravenous Vaporizer,Intravenous Vaporizer vs.Inhalational Vaporizer,Carpenter RL and Eger EI.Anesthesiol.70:630-63
3、5,1989,Time(min),Part/Pet,TCI靶浓度滴定药物作用的治疗窗 EC50=MAC,MAC与EC50,目前各种静脉麻醉药和镇痛药的EC50 意识消失 对疼痛刺激无反应 抑制呼吸 血浆或效应室药物浓度缺少国人的资料,国人异丙酚-雷米芬太尼靶控输注意识消失 和疼痛反应消失对应的EC50等参数的确定 多中心大样本临床研究 首都医科大学附属北京朝阳医院 中国协和医科大学北京协和医院 首都医科大学附属北京同仁医院 卫生部北京医院 首都医科大学附属北京妇产医院,方法,405例手术病人TCI输注丙泊酚以丙泊酚预期血浆浓度1.2g/ml为起点到达预期血浆浓度后30秒增加0.3g/ml直至患
4、者意识消失采用概率单位回归分析计算国人意识消失时丙泊酚 预期血浆浓度、效应室浓度 EC05、EC50和EC95,各研究中心意识消失界点异丙酚预期血浆浓度及95%置信区间,异丙酚意识消失EC50 Kenny GNC.BJA 2003;90(2):127 朝阳医院等多中心 Anesthesiol 2005,EC50(EC05 EC95)Cp 白人 5.2(3.1-7.3)(g/ml)国人 3.83(2.86-4.80)Et 白人 2.8(1.5-4.1)(g/ml)国人 2.23(1.29-3.18)BIS 白人 70.9(88.8-52.9)国人 57.9(77.2-39.6),各个年龄组意识消
5、失时点的异丙酚预期血浆浓度曲线,两性在意识消失时异丙酚的浓度概率曲线,结论,国人意识消失界点对应的TCI丙泊酚效应室 EC50和血浆EC50明显低于白种人相同实验 条件下的结果 两性无差别 随年龄增长意识消失时丙泊酚浓度略下降 国人达到意识消失时的BIS值比白种人低,本研究中，每当丙泊酚到达预期血浆浓度后30秒，就增加0.3g/ml血浆浓度，丙泊酚在30秒内无法达到脑内平衡。但为了与Kenny研究组的白种人结果相比较，所以严格参照他的实验方法进行。,差异主要来源于药代学的误差和人种的差异研究表明内嵌Marsh模型的Diprifusor用于国人是可靠的所以人种的差异是造成国人意识消失时丙泊酚血浆
6、和效应室EC50明显低于白种人的主要原因但没有测定当时的实际血药浓度加以验证,BIS监测麻醉镇静深度国人与白种人也存在差异,国人在较“浅”的效应室浓度下达到了较“深”的麻醉镇静状态本研究与Kenny研究组在界定意识消失的标准上是一致的（end-point）是否可以推测用BIS监测麻醉镇静深度方面，国人与白种人之间也存在差异适合国人的BIS麻醉镇静范围也尚待进一步研究和确定根据BIS的工作原理，这一推断完全可以成立的,国人雷米芬太尼TCI下疼痛反应消失时的EC50的确定,方法,上述国内5个医疗中心进行麻醉诱导用TCI异丙酚使患者意识消失保持意识消失时异丙酚的效应室浓度不变用TCI输注雷米芬太尼（
7、内嵌Minto模型的TCII型输注泵，思路高公司）以雷米芬太尼血浆浓度2.0ng/ml为起点，每30秒增加0.3ng/ml直至患者对疼痛刺激无体动反应，记录雷米芬太尼靶控血浆浓度和效应室浓度,以50Hz,80mA,0.25ms僵直刺激为疼痛刺激 用对尺神经的强直刺激作为等同于切皮的疼痛刺激优点是可以重复实施,对疼痛刺激无反应时的雷米芬太尼的预计血浆和预计效应室浓度以及BIS值及其95的可信区间,两性在对疼痛刺激无反应时雷米芬太尼的浓度曲线,各个年龄组对疼痛刺激无反应时点的雷米芬太尼效应室浓度曲线,结论,TCI雷米芬太尼国人对疼痛刺激反应消失 血浆EC50 4.1 ng/ml 效应室EC50 3
8、.3 ng/ml两性无差别，随年龄增长无变化TCI雷米芬太尼国人产生呼吸抑制时 血浆EC50 3.1ng/ml 效应室EC50 2.1ng/ml,国人雷米芬太尼TCI或恒速泵注维持满意自主通气EC50的确定,雷米芬太尼剂量依赖性地升高PaCO2，抑制呼吸国外有文献报道雷米芬太尼 0.05-0.1g/kg/min输注时 镇痛、无呼吸抑制国人的剂量尚不清楚 术后镇痛 无痛分娩 MAC,呼吸不满意标准：,SpO2 55mmHgRR 8/min呼吸暂停15秒以上只要其中任何一项符合标准 即为呼吸不满意,实验方法,采用半数效量序贯法雷米芬太尼血浆靶浓度按 1.2 1.7 2.5 3.5ng/ml等比递增
9、恒速泵入速度按 0.08 0.11 0.15 0.20ug/kg/min等比递增TCI组观察10分钟，横速泵入组观察16分钟所有病人在给药期间不给氧,结果,国人雷米芬太尼维持满意自主通气TCI血浆靶浓度组EC50：2.0ng/ml 95%的置信区间1.932.07ng/ml恒速泵入组EC50：0.13ug/kg/min 95%的置信区间为0.080.18ug/kg/min,雷米芬太尼的特性，其TCI靶浓度与恒速泵入速度 之间有很好的对应比例关系 例如：70kg成人的雷米芬太尼剂量换算：TCI 2ng/ml0.07g/kg/min 4ng/ml0.14g/kg/min 6ng/ml0.21g/k
10、g/min 8ng/ml0.28g/kg/min本实验中，恒速泵入组结果换算成TCI值的话，TCI组的EC50结果偏低可能与TCI开始注射速度太快有关，雷米芬太尼呼吸抑制结果与注药速度有很大关系,与前项研究比较，每30秒增加0.3ng/ml血浆浓度与效应室浓度尚未达到平衡所以雷米芬太尼引起呼吸抑制血浆浓度EC50偏高(3.12ng/ml)但效应室浓度EC50与本实验接近(2.1ng/ml vs 2.0ng/ml),国人维持满意自主通气舒芬太尼TCI EC50和单次注射剂量ED50的确定,ED50的测定方法：60例均不用术前药 分为中青年组（1855）和老年组（6580）舒芬太尼单次注射剂量 0
11、.05 ug/kg、0.07 ug/kg、0.10 ug/kg、0.12 ug/kg、0.14 ug/kg 观察时间为10分钟,EC50的测定方法：舒芬太尼TCI血浆靶浓度 按等比级数分成4个阶梯：0.08 ng/ml、0.12 ng/ml、0.18 ng/ml、0.27 ng/ml 按照序贯法给药。观察时间为10分钟,给药后呼吸抑制标准：RR45 mmHg SpO2 94%,结果,国人舒芬太尼维持满意自主通气的ED50(95%可信区间)中青年组为0.08(0.060.10)ug/kg 老年组为0.06（0.040.08）ug/kg 国人舒芬太尼维持满意自主通气的EC50(95%可信区间)0.
12、14(0.130.16)ng/ml,单纯靶控输注雷米芬太尼对脑电图(EEG)的影响,BIS和AEPI是目前监测镇静和麻醉深度的良好指标阿片类药物对脑电到底有无影响尚无定论给临床麻醉中应用阿片类药物时判断镇静深度带来难题,方法,雷米芬太尼TCI效应室靶控浓度 从2.0 ng/mL开始(n=22)以1.0 ng/mL梯度递增 达到预设效应室浓度1分钟后记录 BIS、AEPI、镇静清醒评分（OAA/S）直至雷米芬太尼靶浓度达到8 ng/mL,结果,雷米芬太尼靶浓度达4 ng/mL后 各靶浓度点BIS均明显下降（P0.05）AEPI无显著变化患者对雷米芬太尼反应个体间差别很大 9例BIS明显下降（70
13、）10例下降不明显（90）BIS70组患者 BIS与雷米芬太尼效应室浓度相关系数为-0.715 与OAA/S评分相关系数为0.705而BIS90组二者均无相关关系,单纯靶控输注雷米芬太尼对BIS、AEPI、OAA/S评分影响,BIS70组和BIS90组患者BIS、OAA/S评分的不同变化,_ 组别 雷米芬太尼靶控浓度 0 ng 2 ng 4 ng 6 ng8 ng_ BIS 70 95.9 93.184.3*73.3*60.3*9097.3 94.395.4 94.0 96.5OAA/S705.00 4.894.11*3.78*3.33*90 5.00 4.904.40*4.30*4.30*_
14、,结论,靶控输注雷米芬太尼有较大差异41（9/22）出现明显的镇静效应和BIS下降 BIS与雷米芬太尼靶浓度、OAA/S评分相关45（10/22）未观察到明显镇静效应和BIS变化雷米芬太尼是否对BIS产生影响取决于它是否对患者产生镇静作用靶控输注临床麻醉浓度雷米芬太尼对AEPI没有明显影响,雷米芬太尼减少肌松药用量,静脉麻醉药与肌松药没有协同作用。近年发现全凭静脉麻醉中合用雷米芬太尼可以明显减少术中肌松药的用量。但这种作用是因为阿片类药物中枢性呼吸抑制作用，还是外周的神经肌肉接头的阻滞作用，雷米芬太尼与肌松药之间有无协同作用，目前还不清楚。,方法：胆囊腹腔镜手术75例分为三组 采用TOF-WA
15、TCH观察应用雷米芬太尼后 肌松药的起效、作用和恢复时间的变化。麻醉诱导：力月西0.04mg/kg、TCI异丙酚、爱可松0.6mg/kg。麻醉维持:瑞芬0ng组，单纯用TCI异丙酚;瑞芬2ng组，TCI异丙酚加TCI 雷米芬太尼2ng/ml;瑞芬5ng组，TCI异丙酚加TCI 雷米芬太尼5ng/ml。术中根据需要调整异丙酚血药浓度，控制BIS在50左右。,罗库溴铵作用时间（XS）成串刺激 T1（s）T4（s）TOF（s）瑞芬0ng 34.310.7 42.213.7 39.910.1瑞芬2ng 38.411.2 46.511.9 44.411.0瑞芬5ng 39.510.6 46.811.2
16、44.411.2,罗库溴铵的恢复时间（XS）,雷米芬太尼减少肌松药用量,结论：静脉全麻中不同TCI效应室浓度的雷米芬太尼没有明显延长单次注射罗库溴铵0.6mg/kg的作用时间和恢复时间 提示雷米芬太尼减少静脉全麻中肌松药用量的作用是因为中枢性的 深镇痛呼吸抑制,急性超容血液稀释对静脉麻醉时麻醉深度的影响,方法,40例分为对照组和血液稀释组异丙酚TCI、雷米芬太尼、爱可松麻醉诱导4g/ml异丙酚效应室靶浓度维持至试验结束对照组只输入复方林格氏液8ml/kg稀释组先输入复方林格氏液8ml/kg补充禁食水所丢失的液体量，然后30min内输入15ml/kg 6%羟乙基淀粉进行急性高容量血液稀释记录试验前和试验结束时的Hct、Hb，和试验 30min内的BIS、AAI、MAP、HR 等,结果,稀释组麻醉前和试验结束时相比Hct、Hb值差异有统计学意义（p0.01），Hct由0.40下降至0.30，Hb由13.36g/dl下降至10.14g/dl，分别下降了25%和24%稀释组BIS和AAI0min与30min比较均明显降低（p0.01），而对照组无明显变化；两组间BIS和AAI均有显著性差异（p0.05或p0.01）,两组各时间点BIS、AAI的比较,结论 急性超容血液稀释使异丙酚TCI稳定效应室浓度麻醉中BIS和AAI明显下降，提示麻醉作用增强，麻醉深度加深,谢谢,
