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1、新版药品GMP认证工作准备,（2012年5月7日）市局安监处杨卫东,新版GMP实施工作是一项工程，涉及到对国家药品监督管理法律、法规、规章、规范的理解和消化，也涉及到制药企业在硬件、软件方面的完善和提高，时间紧、工作细、任务重。而要最后确认企业实施GMP认证是否符合要求，必须能通过国家食品药品监督管理局或省局组织的GMP认证。因此，在申报GMP认证前，企业应围绕GMP要求，扎扎实实做好各项准备工作，力求顺利通过GMP认证。,概述,一、药品GMP认证程序,重庆市食品药品监督管理局药品生产质量管理规范认证管理办法实施细则（试 行）,两级认证,国家局负责注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品等药品G
2、MP认证工作；负责药品境外检查认证和国家或地区间药品GMP检查认证的协调等工作省级药监部门负责辖区内除注射剂、放射性药品、血液制品、生物制品以外的药品GMP认证工作以及国家局授权开展的检查认证工作 145个工作日（不包括企业补充资料和整改时间）,（一）申请和受理,1、企业提交认证申请受理中心（1个工作日）2、市局安监处进行形式审查（4个工作日）3、受理中心出具受理通知书（或补正材料通知书）,（二）技术审查和现场检查,1、认证中心进行技术审查（20个工作日）需补充资料的，书面通知企业完善资料。2、认证中心制定现场检查方案和组织实施现场检查（40个工作日）（1）市局监察室负责选派检查员（2）企业所
3、在地分局选派1名观察员，安监处可派1 名观察员（3）检查按首次会议、现场检查、结果评定、末次会 议的顺序进行（4）检查组在工作结束后10个工作日内上报资料（5）认证中心收到整改报告后决定是否现场核查,（三）综合评定,认证中心收到企业整改报告后40个工作日内完成，如需进行现场核查的，评定时限顺延。（严重缺陷、主要缺陷、一般缺陷）1、符合（只有一般缺陷，或所有主要缺陷和一般缺陷的整改情况证明企业能够采取有效措施进行改正的）2、不符合（有严重缺陷或有多项主要缺陷，表明企业未能对产品生产全过程进行有效控制的；或主要缺陷和一般缺陷的整改情况和计划不能证明企业能够采取有效措施进行改正的）,（四）公示,认证
4、中心在综合评定结束后将评定结果予以公示，公示期限为10个工作日。1、有异议调查核实 2、无异议或对异议已有调查结果的认证中心将检查结果报市局安监处,（五）审批与发证,市局自收到认证中心提交的检查评定结果和相关资料起20个工作日内，完成审批。1、不符合以药品GMP认证审批意见书面通知申请企业 2、符合发放药品GMP证书（1）受理中心发放药品GMP证书（2）市局负责将审批结果公告,（六）跟踪检查,市局负责对药品GMP证书有效期内的药品生产企业组织至少一次跟踪检查。方法参照认证办法执行。认证中心负责制定检查计划和方案，确定跟踪检查的内容和方式，并对检查结果进行评定。,（七）药品GMP证书管理,企业名
5、称、生产地址名称变更但未发生是实质性变化的，可以药品生产许可证明文件为凭证，企业无需申请药品GMP证书的变更。企业因生产经营需要，确实需要变更药品GMP证书的，可按照变更程序向市局提出申请。,收回药品GMP证书,1、企业（车间）不符合药品GMP要求的；2、企业因违反药品管理法规被责令停产整顿的；3、其他需要收回的,注销药品GMP证书,1、企业药品生产许可证依法被撤销、撤回，或者依法被吊销的；2、企业被依法撤销、注销生产许可范围的；3、企业药品GMP证书有效期届满未延续的 4、其他应注销药品GMP证书的,（八）认 证 监 督,市局监察室、安监处、法规处负责对全市药品GMP认证工作的监督和违纪违规
6、行为的查处。,二、GMP 认证申请资料要求,1申请报告2.企业的总体情况2.1 企业信息企业名称、注册地址；企业生产地址、邮政编码；联系人、传真、联系电话（包括应急公共卫生突发事件24小时联系人、联系电话）。2.2 企业的药品生产情况简述企业获得（食品）药品监督管理部门批准的生产活动，包括进口分包装、出口以及获得国外许可的药品信息；营业执照、药品生产许可证，涉及出口的需附上境外机构颁发的相关证明文件的复印件；获得批准文号的所有品种（可分不同地址的厂区来填写，并注明是否常年生产，近三年的产量列表作为附件）；生产地址是否有处理高毒性、性激素类药物等高活性、高致敏性物料的操作，如有应当列出，并应在附
7、件中予以标注。,2.3 本次药品GMP证书申请的范围列出本次申请药品GMP证书的生产线，生产剂型、品种并附相关产品的注册批准文件的复印件；最近一次（食品）药品监督管理部门对该生产线的检查情况（包括检查日期、检查结果、缺陷及整改情况，并附相关的药品GMP证书）。如该生产线经过境外的药品GMP检查，一并提供其检查情况。2.4 上次药品GMP认证以来的主要变更情况简述上次认证检查后关键人员、设备设施、品种的变更情况。3.企业的质量管理体系3.1 企业质量管理体系的描述质量管理体系的相关管理责任，包括高层管理者、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人和质量保证部门的职责；简要描述质量管理体系的要素
8、，如组织机构、主要程序、过程等。,3.2 成品放行程序放行程序的总体描述以及负责放行人员的基本情况（资历）等。3.3 供应商管理及委托生产、委托检验的情况概述供应商管理的要求，以及在评估、考核中使用到的质量风险管理方法；简述委托生产的情况；（如有）简述委托检验的情况。（如有）,3.4 企业的质量风险管理措施简述企业的质量风险管理方针；质量风险管理活动的范围和重点，以及在质量风险管理体系下进行风险识别、评价、控制、沟通和审核的过程。3.5 年度产品质量回顾分析企业进行年度产品质量回顾分析的情况以及考察的重点。,4.人员4.1 包含质量保证、生产和质量控制的组织机构图（包括高层管理者），以及质量保
9、证、生产和质量控制部门各自的组织机构图；4.2企业关键人员及从事质量保证、生产、质量控制主要技术人员的数量及资历；4.3 质量保证、生产、质量控制、贮存和发运等各部门的员工数。,5.厂房、设施和设备,5.1 厂房简要描述建筑物的建成和使用时间、类型（包括结构以及内外表面的材质等）、场地的面积；厂区总平面布局图、生产区域的平面布局图和流向图，标明比例。应当标注出房间的洁净级别、相邻房间的压差，并且能指示房间所进行的生产活动；简要描述申请认证范围所有生产线的布局情况；仓库、贮存区域以及特殊贮存条件进行简要描述。5.1.1 空调净化系统的简要描述空调净化系统的工作原理、设计标准和运行情况，如进风、温
10、度、湿度、压差、换气次数、回风利用率等。5.1.2 水系统的简要描述水系统的工作原理、设计标准和运行情况及示意图。5.1.3 其他公用设施的简要描述其他的公用设施如：压缩空气、氮气等的工作原理、设计标准以及运行情况。,5.2 设备5.2.1 列出生产和检验用主要仪器、设备。5.2.2 清洗和消毒简述清洗、消毒与药品直接接触设备表面使用的方法及验证情况。5.2.3 与药品生产质量相关的关键计算机化系统简述与药品生产质量相关的关键的计算机化系统的设计、使用验证情况。6.文件描述企业的文件系统；简要描述文件的起草、修订、批准、发放、控制和存档系统。,7.生产7.1 生产的产品情况所生产的产品情况综述
11、（简述）；本次药品GMP证书有效期延续剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目。7.2 工艺验证简要描述工艺验证的原则及总体情况；简述返工、重新加工的原则。,7.3 物料管理和仓储原辅料、包装材料、半成品、成品的处理，如取样、待检、放行和贮存；不合格物料和产品的处理。8.质量控制描述企业质量控制实验室所进行的所有活动，包括检验标准、方法、验证等情况。,9.发运、投诉和召回9.1 发运简要描述产品在运输过程中所需的控制，如，温度/湿度控制；确保产品可追踪性的方法。9.2 投诉和召回简要描述处理投诉和召回的程序。,10.自检简要描述自检系统，重点说明计划检查中的区域选择标准，自检的实施和
12、整改情况。11、企业申报资料真实性的保证声明。关于贯彻实施的通知（国食药监安2011101号）,三、注意的问题,1、防止硬件改造带来的产能盲目扩张。这次实施新版GMP过程中，提倡充分利用现有生产条件改造，引导企业科学合理投入，反对盲目扩张。2、防止“重硬件、轻软件”的倾向。要重视软硬件的同步改造，实现硬件达标、软件升级、科学管理、确保质量的目标。3、防止软件的抄袭和买卖。实施新版GMP强调软件的真实性、适用性。4、防止认证“前紧后松”或“前松后紧”。实施新版GMP中，防止出现这类问题，关键是要做到认证进度均匀分布、认证标准统一把握、认证工作公平公正。无论是先认证，还是后认证，都是一样的标准，一
13、样的要求。,（一）理解新版GMP的实质,对照98版GMP标准和2010年版GMP的要求，找出需要改造和提升的方面。本次药品GMP修订涉及基本要求以及无菌药品、中药制剂、原料药、生物制品和血液制品五个附录。其中，基本要求、无菌药品、生物制品和血液制品附录主要参考了欧盟与WHO的相关药品GMP要求，原料药附录主要参考了ICH Q7,新版GMP基本要求,适用于所有药品的生产详细描述了药品生产质量管理的基本要求 基本保留了98版GMP的大部分章节和主要内容 涵盖了WHO的GMP主要原则和欧盟GMP基本要求中的内容修订强调人员和质量体系的建设 明确提出了质量风险管理的概念,新版GMP的特点,强调执行基础
14、是诚实守信，将“安全、有效、质量可控”的原则融入到GMP中重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的不足强化了质量管理体系、质量风险管理以及文件管理强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系增强了指导性、可操作性，方便开展检查工作,（二）新版GMP内容变化,1、不再制订具体的检查项目，认证检查时主要围绕药品GMP的内容来进行。2、采用国际（通用）分类方式对检查缺陷进行分类（严重、主要、一般）。3、将弄虚作假等欺诈行为定为严重缺陷。4、增加可根据实际存在风险大小，将几项一般缺陷或主要缺陷经综合评定后，上升为主要缺陷或严重缺陷的规定。5、增加了如企业对上次检查发现的缺陷未按承诺完成有效整改的，则该缺
15、陷的严重程度应在本次检查中升级的规定。6、增加了根据企业的整改情况结合检查组报告，综合评定企业此次是否通过药品GMP认证检查的规定。7、增加了不同类别产品的缺陷示例，为企业和药品GMP检查员提供了指导。,（三）记录的真实和完整,1、资料的一致性（1）同一问题的资料，如供应、仓库、生产、质检涉及的记录要一致（2）资料要连续，避免资料前后矛盾，容易出现问题,2、相关联记录的逻辑关系,物料采购、请验、保管、领用、使用、实物培养基的购进、保管、领取、配制及销毁记录设备编号、使用、维护保养、维修、清洁、验证检验标准品和样品取样、仪器使用记录、中间站数据、检验原始记录、报告、留样,3、记录的真实,同色泽的
16、纸同颜色的笔同一个人的笔迹仿签名数据特别好（如含量测定、显微特征、环境监控等）时间矛盾等,4、记录的及时和准确,现场检查时记录未做，等生产结束后由专人填写；检查时岗位人员正在工作中但当天的记录全填写了做的与记录的不符合做的与文件的规定不符合,（四）基于风险管理开展GMP认证检查,企业执行GMP情况、企业的管理水平 企业所说的和现场检查看到的是不是真实的 质量管理体系的风险评估,管理类型,病态型：我们从未被查到，因此我们做的相当不错。反应型：符合规定很重要，所以每次出现问题的时候我们都做大量的工作。前瞻型：我们积极应对自己存在的问题并积极采取措施。自觉型：符合药品GMP对于我们来讲是我们日常工作
17、方式。,典型案例,齐二药事件 生产和质量管理混乱；没有遵守GMP的规定对物料供应商和物料进行合理的评估；检验环节失控，检验人员缺乏培训。,欣弗、佰易、甲氨蝶呤等药害事件 不按生产工艺生产；用工业原辅料代替药用原辅料生产药品；在非GMP车间、厂房生产药品；偷工减料，以次充好；产品未经检验合格即上市销售。生产管理、质量管理等关键岗位人员流动频繁、组织机构不稳定。药品生产不能有“1%”的疏忽,严重缺陷举例,厂房无空气过滤系统以消除生产或包装时容易产生的空气污染。有大范围交叉污染，表明通风系统普遍存在故障。原辅料检验 伪造或篡改分析结果/伪造检验报告。成品检验 批准放行销售前，未按照所适用的质量标准完
18、成对成品的检验。伪造或篡改检验结果伪造检验报告。,严重缺陷举例,无菌产品关键灭菌程序未经验证。未做培养基灌装验证以证明无菌灌装操作的有效性。无菌灌装产品在灌装期间无环境控制未监控微生物。培养基灌装验证失败后仍继续进行无菌灌装生产。,主要缺陷举例,人员委托无足够资质的的人员履行质量管理部门或生产部门的职责。质量管理部门与生产部门人员不足，导致差错率高。与生产、质量管理有关的人员培训不足，导致发生相关的药品GMP偏差。,一般缺陷举例,生产管理原辅料与产品处理的SOP内容不完整。未严格限制未经授权人员进入生产区域。对接收物料的检查不完全。,例1：某公司大黄物料平衡问题,1、无法确认部分物料的真实来源
19、和去向大黄：发票上的单位为石棉县草科藏族乡（地产收购），仓库台账上的来源为乐山健康药业公司 2、公司仓库内物料均无供应商发货的清单或随货同行单，除仓库台账外无法追踪物料的来源；公司发货记录中和批生产记录中未记录所发物料的批号（编号）及所生产品种的批号。,3、仓库的台账很齐全、很整齐、均为一人字体、用两支笔交替写 4、查公司所购大黄发票，2010年以来有二次，一次为25126公斤（鲜货），另外一次为3946公斤，折算成干货为12323公斤，与理论用量51914公斤有较大差距,5、公司仓库台账中，大黄2010年2月15日在领用后只结余1.3公斤；2011年3月1日在领用后只余27.9公斤。但在现场
20、检查时库存的1200公斤大黄为09年和10年7月两个批号，初步判定公司在此期间未领用大黄，台账中所记录的领用记录为伪造。最后所购进的一批大黄（2011年2月27日购进，批号008-110214-003，数量6705公斤）仓库无任何库存和进货凭证。,例2：物料无票据和台账,现场检查时烘箱中正在烘大活络丸药材，前处理批记录中有34公斤醋领料单（香附醋制），打开烘箱无醋味，现场到原辅料库去查看，仓库中无醋且无任何来源的票据和台账。,例3：账物不相符合,某企业生产藿香正气水，仓库中广霍香油的货位卡上只有3公斤多，实际上实物有15公斤,例4：产能和产量的矛盾,某企业生产一片剂品种时，提取设备一天最大的产
21、能是10万片，而一天的实际产量是40万片,例5：中药以假代真,大黄用土大黄，山药用广山药、黄柏用关黄柏，血竭用龙血竭，金银花用山银花等,分析原因,一是故意（土大黄与大黄两者价钱相差4倍多，土大黄和大黄按药典方法是完全可以区分的，但是很多企业在进货时把关不严就出现类似问题。）二是进货时把关不严，主要表现在未按规定的办法进行抽样，一企业生产黄连上清胶囊，市场用补充检验方法检验发现该产品中有土大黄苷,企业马上对产品进行召回，后查原因是在部分包装的下面混有土大黄。三是资源枯竭,例6：中药以次充好，以非药用部位作药材,1、与饮片厂合作，加工的下脚料和非药用部位、泥沙等，以中药饮片的形式购进，直接投料（三
22、七）2、非药用部位，如柴胡、三七用地上部分（三七胶囊检出三七地上部分组织特征）3、以次充好，人参只用人参须，但在企业的检验报告上的性状描述中为本品为圆形或类圆形的薄片，与实际不符,例7：用化工原料作药用原辅料,用工业酒精作为辅料生产药品 在基药中标品种的检查过程中，发现一药品生产企业生产藿香正气水时所用的酒精量应该在200吨以上（查质量部请验单），来源是北京一家药用酒精厂，提供的发票只有20吨 食用酒精价格7500t，药用酒精95以上，目前为11元12元kg 工业酒精价格报最低也有3000t，北方更低，山东2600也有,例8：已提取药材重复使用,用已经过提取的贝母生产药品（有可能用已经过渗漉处
23、理的川贝打粉用）蛇胆川贝胶囊处方蛇胆汁49g 川贝母295g 以上二味，川贝母粉碎成细粉，与蛇胆汁混匀，干燥，粉碎，过筛，分装于1000粒胶囊中，即得。,本报菏泽12月14日讯(记者 李岩侠 梁斌)本是当垃圾运出去的三七废药渣,出了厂门却被炒卖到每斤50元。因担心废药渣被不法分子制成假劣药品,我省一家大型药企的“三七药渣山”越长越大,已达200吨,却不知如何处理才好。三七是该药企长年使用的一种原料药材。在中医界,三七又称金不换,具有活血化淤、祛淤生新的功效,云南白药、复方丹参滴丸等均含有三七。专业人士表示,三七在制药厂提取加工后,仍可剩余20%30%的有效成分,剩下的药渣仍具有三七的部分功效。
24、,例9：不按规定投料,少投料或不投料1、对贵重药材2、无含量测定药材，有时为了满足鉴定的需要，采取改变生产工艺（煎煮改为直接加粉末）,不按规定投料,鱼腥草注射液【方剂制法】取鲜鱼腥草2000g进行水蒸气蒸馏，收集初馏液200ml，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约1000ml，加入7g氯化钠及5g聚山梨酯80，混匀，加注射用水使成1000ml，滤过，灌封，灭菌，即得。标准中规定本品每1ml含甲基正壬酮(C11H22O)不得少于0.8g。,某公司在恢复静注注射液研究的数据,例10：证书已过期，继续生产的情况,某企业一品种因产权纠纷，未能及时办理再注册，在9月已到期的情况下，继续生产，11月生产的产品将
25、生产日期、批号提前到证书效期内,例11：原辅料不检验使用和成品不检验出厂,成品不经过检验或只做部分检验就出厂以中间品数据作为成品数据出厂，省钱省事没有必须的仪器，10版药典增加检测项目不能做，又没及时办理委托检验手续没有标准品经常生产的品种有的项目认为没问题不做,药品管理法,第四十八条禁止生产（包括配制，下同）、销售假药。有下列情形之一的，为假药：（一）药品所含成份与国家药品标准规定的成份不符的；（二）以非药品冒充药品或者以他种药品冒充此种药品的。有下列情形之一的药品，按假药论处：（一）国务院药品监督管理部门规定禁止使用的；（二）依照本法必须批准而未经批准生产、进口，或者依照本法必须检验而未经
26、检验即销售的；（三）变质的；（四）被污染的；（五）使用依照本法必须取得批准文号而未取得批准文号的原料药生产的；（六）所标明的适应症或者功能主治超出规定范围的。,刑法修正案八,将刑法第一百四十一条第一款修改为:“生产、销售假药的，处三年以下有期徒刑或者拘役，并处罚金;对人体健康造成严重危害或者有其他严重情节的，处三年以上十年以下有期徒刑，并处罚金;致人死亡或者有其他特别严重情节的，处十年以上有期徒刑、无期徒刑或者死刑，并处罚金或者没收财产。”,例12：检验结果不正确加低限投料可能导 致产品不合格,如：某公司生产的磷霉素钙胶囊在评价性抽验中有8批次不合格 该公司在做磷霉素钙含量时，使用药典提供的检
27、测方法(抗生素测定法)不好判定结果，根据药典相关条款，采用了地方药品标准(83-89)提供的检测方法(容量分析方法)。,通过比对了评价性抽验8批不合格产品所用6批原料的检验情况，发现该方法测定的结果和厂家检验报告书中的数据误差达5%-7%左右，对留样进行复检，结果与初次检验基本相符。该公司对8批不合格产品的留样进行了复检，含量检验结果与陕西省所检验的数据对比相差（高）10以上。,检验方法和限度,中国药典2010年版凡例第二十三：本版药典正文收载的所有品种，均应按规定的方法进行检验；如采用其他办法，应将该办法与规定的方法做比较试验，根据试验结果掌握使用，但在仲裁时仍以本版药典规定的方法为准。,四
28、、面对新标准企业如何准备,原则通过对药品生产全过程的监控，减少和避免出现人为的各种错误。通过规范的操作，防止药品污染和质量下降。通过完善的、可运行的质量保证体系，不断地持续改进和提高。,（一）机构人员方面的准备 GMP认证工作需要企业法人的高度重视，要求企业内部各职能部门积极参与和配合，因而必须要成立一个机构来领导、协调这项工作。如下设GMP认证工作领导小组、GMP办公室，成员应包括各职能部门的负责人，分工协作，分别负责硬件、软件系统的改造、整顿、完善工作。企业要想顺利通过GMP认证，还必须提高全体员工的素质，对全体员工进行分层培训。培训要做到有计划、有教材、有考核、有记录；培训可采用多种形式
29、相结合的办法，如GMP涉及的法规和专业知识的基础学习、现场操作的讲解、参观通过GMP认证的药厂及选送骨干外出培训等。培训要达到提高企业所有员工对实施GMP认证的必要性、紧迫性的认识，掌握GMP认证的具体要求等。,（二）改造资金方面的准备,对照新版GMP要求，结合企业实际，在不同程度上需要对厂房、设备等硬件设施进行改造，加强对生产管理、质量管理等文件系统进行完善和修订（尤其对风险管理、变更控制、偏差管理、纠偏措施、年度质量回顾等）。对企业员工进行GMP及技能培训，这些都需要有一定数量的资金投入。在使用资金时，尽量把有限的资金投入到实施GMP认证的关键项目上，以提高资金的使用效率。,（三）重点项目
30、的准备（举例）,1、质量管理体系文件2、质量控制与质量保证3、物料与产品4、确认与验证5、变更控制6、偏差处理7、质量风险管理8、纠正和预防措施9、产品质量回顾分析,（四）自检方面的准备,要求：自检工作要认真组织，不走过场；自检工作要有计划，对照新版GMP要求逐项检查，并对找出的缺陷进行记录、分析；自检工作要明确范围，按步骤进行；可采取多种自检形式，如部门内部的自检、相关部门的互检，请先进企业、通过GMP认证的企业来协助检查、指导。（问题：忽视自检工作，自检记录千篇一律，不能反应企业实际存在问题。）,自检的要求模拟认证,对自检过程中找出的缺陷，公司GMP领导机构应召开专门会议、充分讨论、征求意见，制订出切实可行的整改计划，计划要明确整改期限以及各有关分项目的责任人。整改工作要做到以下几点：对资金投入较大的整改计划，应征求权威部门(工程设计、施工、管理部门、上级部门)的意见，制订合理的、可行的整改、实施方案，然后进行施工，切不可闭门造车；整改到期后应组织检查、验收。检查、验收应与自检工作相结合，自检和整改可反复进行，直到企业的硬件、软件系统达到GMP的要求。企业只有充分做好申报前的各项准备工作，经过自检、整改，形成文件，认为本企业实施GMP的各项管理已符合GMP的要求时，方可正式提出GMP认证的申请。,谢 谢！,
