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1、热性惊厥的研究进展,概 述,概 述,热性惊厥（Febrile seizure，FS）是婴幼儿惊厥中最常见的一种，我国FS患病率为4.4%。其发病机制尚未完全了解，可能与遗传、神经系统、免疫等因素有关长期以来，FS被认为是一个普通症状，只相当于年长儿的寒战而已，但临床实践证明，FS并非都是良性的，一部分确实造成脑损伤，导致癫癎（EP）和智力不全以往对FS的研究大多停留在临床病例分析以及对患儿行为、EEG变化的观察上，随着科技发展，深入FS脑损伤的基础研究，已成为医学工作者们的工作重心,一、热性惊厥的定义及分类,热性惊厥的定义及分类,FS是指神经系统（NS）正常的6个月至5周岁儿童，在直肠温度大于
2、38，没有FS史和明确的颅内感染及无热惊厥史时，出现的惊厥发作单纯热性惊厥（SFS）多是全面性发作、一次发作时间短于15min、24h内没有再发、发作后NS功能正常复杂热性惊厥（CFS）多是部分性发作、一次发作时间持续15min以上、24h内再发以及与发作有关的局灶性NS功能异常如 Todd氏瘫痪,热性惊厥的定义及分类,惊厥状态指一次发作持续时间30min以上或连续发作，发作间期意识不清晰者FS不同于惊厥伴发热。很明显，儿童患脑炎、脑膜炎、脑型疟疾时出现的是惊厥伴发热；很多FS表现为强直性或强直-阵挛性，少数情况也可以是失张力性的所谓反射性失张力发作是否FS还不明确。其发病机制是迷走神经功能失
3、常引发的心动过缓或心搏停止导致脑供血急剧下降引起的失张力型晕厥。因其激发的因素多为发热，所以经常被视为FS,二、热性惊厥的发病原因,热性惊厥的发病原因,1.年龄因素FS的发病与年龄有严格的依赖关系，首次发作年龄最多见于6个月5岁对7000名患儿的首次发作的年龄作统计分析可得结果：95%5岁，75%6个月3岁，高峰年龄918个月，6个月仅占4%，新生儿几乎不见FS虽然目前还不能满意解释FS临床发作的年龄特征，但可以肯定与脑的解剖生理和生化各方面不成熟有关*,热性惊厥的发病原因,2.遗传因素通过对亲属的调查，FS家庭中有某种形式惊厥发作者明显高于一般家庭，26%53.8%的FS患儿其父母或同胞有惊
4、厥性疾病史，显著高于无FS小儿中的比例FS发作的严重程度和再发的危险性也与遗传有关，在阳性家族史患儿中初发为CFS者高达34%，而阴性家族史患儿初发为CFS者仅占17%；有惊厥家族史者中有56%再发，而无惊厥家族史者中30%复发，且发作在3次以上者中大部分都有惊厥家族史,热性惊厥的发病原因,2.遗传因素有关FS的遗传方式目前尚无肯定意见因FS的遗传不符合孟德尔比率。故目前认为其可能与多基因相关并受环境因素影响；也有学者认为最可能为常染色体单基因显性遗传，但有不完全的外显性和表现度,热性惊厥的发病原因,2.遗传因素由于受不同外显率及表现程度的影响，FS可呈多种临床类型：有的代代只呈单纯性热性惊厥
5、发作，其基因位点可能是19p13.3；有的呈长时间发作而继发颞叶EP，其基因位点可能是8q1321；有的呈全身EP伴FS，其位点可能是在2q和19q上究竟FS是以怎样方式遗传，它还与哪些基因有关，仍值得进一步探讨,热性惊厥的发病原因,3.神经系统由于本病初发年龄在1个月6岁，而且初发年龄愈低，再发率愈高，故其发病与这个年龄组在解剖、生理、生化各方面的发育程度及兴奋过程占优势且易于扩散有关,热性惊厥的发病原因,3.1 脑发育异常患儿特别是CFS患儿的母亲受孕前有较多慢性疾病史，如EP、甲状腺疾病等孕期常有吸烟史，有高血压、阴道出血等病史，也常有利尿剂、抗EP药、抗生素等用药史患儿分娩中常有宫内窒
6、息、臀产位和小于胎龄婴儿，出生时为低体重儿，这些胚胎及围生期异常，影响脑部早期发育，可能为FS的发生构筑病理基础,热性惊厥的发病原因,3.1 脑发育异常Salanova应用MRI脑体积测量及PET扫描发现，FS患儿继发颞叶EP者95%存在海马硬化或该处局部组织代谢低下。Ferrande也应用MRI脑体积测定研究发现，3例FS患儿继发颞叶EP者存在海马发育不良或硬化综合这些研究，FS发生与脑发育异常是有关联的，目前倾向于认为隐匿性海马畸形是FS患儿继发颞叶EP的形态学基础,热性惊厥的发病原因,3.1 脑发育异常FS遗传信息是在特殊的感染环境、机体免疫特点、特定的发育阶段才能表达出来6个月到5岁也
7、是病毒性和细菌性感染最多见的年龄阶段。感染引起的发热可以改变脑的代谢、耗氧量和血流量，使脑处于过度激动状态，使小儿发育不成熟的、有遗传性节律紊乱的丘脑全力放电，造成强烈的电化学爆发，并传导到边缘系统和大脑两半球，在临床上就出现惊厥,热性惊厥的发病原因,3.1 脑发育异常因此说遗传是惊厥的一种倾向，高热是惊厥的条件，感染是致高热的原因，脑发育异常是惊厥的病理基础，这些因素在特定年龄阶段表现出来,热性惊厥的发病原因,3.2 神经介质失调 FS的发病可能与脑内（1）GABA浓度降低有关（2）脑内兴奋性氨基酸中的谷氨酸（Glu）、天冬 氨酸（Asp）浓度显著增高有关（3）多巴胺的增多有关,热性惊厥的发
8、病原因,4.免疫部分FS患儿有血清IgA水平低下，如张国君等报道，近30%的FS患儿呈血清IgA低下。有FS史的EP儿童常有IgA缺乏症近年来，开始对FS患儿的免疫状况作了进一步研究。张国君等不仅发现CFS患儿有低丙种球蛋白血症，而且其血清可溶性白细胞介素2受体较对照组显著增高,热性惊厥的发病原因,4.免疫邹峥等报道，FS患儿淋巴细胞增殖反应下降，CD3、CD4及CD4/CD8比值显著下降，淋巴细胞HLA-DA抗原和膜白细胞介素2受体表达也都明显降低邹峥等的研究还显示，FS患儿红细胞免疫粘附功能有异常，其红细胞C3b受体花环形成率与对照组相比呈显著降低红细胞免疫功能低下也导致辅助细胞克隆增殖受
9、抑制，T辅助细胞数目与活性降低，引起T抑制细胞活性相对增强,热性惊厥的发病原因,4.免疫近年来，对EP的研究表明，脑内增高的IL-6、TNF、IFN，都可能引起EP发作。FS患儿存在着细胞免疫和体液免疫紊乱，因而也可能因产生某些过多的细胞因子而参与FS的发作过程朱丽阳等报道，FS患儿抽搐发作后2小时内血IL-6、IL-8和TNF水平增高，推测此种细胞因子的增高与发热导致脑内神经兴奋泛化，胶质细胞、内皮细胞分泌这些因子有关，而这也许是使这些患儿发生惊厥的一个重要环节。但是在FS患儿发生抽搐时，这些细胞因子等是否在脑内增多，尚待进一步的研究,热性惊厥的发病原因,4.免疫总之，神经-内分泌-免疫是一
10、个完整的系统，它们通过神经介质、内分泌、细胞因子而相互调控、相互作用，而且动物实验和临床资料均证实，免疫性损害可引起大脑痫样放电或临床发作，故人们推测免疫功能异常是FS发病的重要原因之一,热性惊厥的发病原因,5.血糖、血清电解质及微量元素、贫血血糖：FS发作时可伴高血糖，可能系皮质激素、肾上腺素水平升高，通过胰岛素的抑制所致，血糖一般于惊厥发作24小时后恢复正常；若长时期增高，可能造成脑细胞损害而加重惊厥,热性惊厥的发病原因,5.血糖、血清电解质及微量元素、贫血血钠：一组163例FS患儿血Na+检测，平均浓度为1354.0mmol/L，无明显异常；但在高热抽搐时，由于：（1）惊厥时缺氧，钠泵功
11、能失调，Na+向细胞内弥散（2）抗利尿素分泌增加等原因而使血Na+降低；血Na+浓度越低，FS则越易复发，故低血Na+可构成FS 复发的因素之一,热性惊厥的发病原因,5.血糖、血清电解质及微量元素、贫血血钙：一组232例第一次FS住院患儿血Ca+分析，平均浓度为9.00.7mg/dl，仅4例8.0mg/dl；但FS的发病年龄与佝偻病年龄相当，故可因同时有低血Ca+而更易发生惊厥,热性惊厥的发病原因,5.血糖、血清电解质及微量元素、贫血很多资料表明，FS与EP有密切的关系，而与EP有关的微量元素主要是锌、铜、铁、锰及锌/铜比值动物实验发现，锌的异常和锰的减少均可引起强直-阵挛性惊厥，临床资料也表
12、明，血清锌、铜、锰含量和锌/铜比值的变化在EP发病中可能起重要作用但戴启麟的临床研究表明，FS病人的上述血清微量元素测定，与正常儿童无明显差别,热性惊厥的发病原因,5.血糖、血清电解质及微量元素、贫血贫血：王绪韶等对一组995例AURI患儿分析，410例有缺铁性贫血，其中35例发生FS，发生率为8.54%；无贫血者585例，其中15例发生FS；发生率差异非常显著（P0.01）。他们认为系：缺铁性贫血可使血中MAO和醛氧化酶（AO）的 活性降低，此时伴以5-羟色胺、多巴胺浓度升高 缺铁性贫血引起神经元发育和髓鞘形成受损，使兴奋易泛化 高热可使贫血或铁缺乏对脑的负作用增加等原 因而导致惊厥,三、病
13、理性改变,病理性改变,FS时脑的异常电活动以及高热使脑的氧化代谢增加，发作时动脉压升高，脑血流量增加，保持脑代谢底物的供应如果发作时间过长，超过了机体代偿能力，脑损伤将不可逆的加重，呼吸循环异常而致缺氧加重，进一步导致氧和能量供应减少,病理性改变,有学者发现，使用致惊剂后仅有癎性放电而无惊厥行为发作的大鼠，可见惊厥性脑损伤而既有惊厥发作又伴有癎性放电的大鼠，在大脑皮层未出现明显缺血缺氧形态学变化前可发现选择性神经元死亡，这些现象均提示惊厥后选择性神经元死亡与神经元过度兴奋、放电有关因此脑的缺氧缺血、低血糖以及神经元过度放电等多种因素作用下引起一系列脑组织结构的病理性改变,病理性改变,1.形态学
14、改变Jiang等人通过对反复FS大鼠海马超微结构的研究，发现频繁发作的FS可导致发育期大鼠海马神经元损伤和丢失，海马CA1区神经元密度下降，神经元线粒体体积减少，基质浓缩，嵴模糊不清或消失，部分出现空泡；高尔基复合体轻-中度扩张，海马齿状回内分子层和CA3区下锥体层苔藓纤维发芽异常生长,病理性改变,2.电生理变化FS患儿大脑神经异常放电，EEG可检出异常电生理活动。EEG的异常改变主要是出现慢波、棘慢综合波及棘波，这些改变通常在发作后1周内出现SFS的患儿710d后EEG恢复正常，而CFS患儿常常在10d后仍存在脑电异常，主要表现为局限性异常（慢波或棘、尖波），或明显的普遍性慢波节律、棘慢综合
15、波，这样的患儿今后出现EP的不良预后可能性很大,病理性改变,2.电生理变化近年来，脑电地形图（BEAM）也用于临床检测FS，主要表现为广泛性慢波（、）频段功率值增高，广泛或局限性/1，+/1，/1，BEAM灵敏度较EEG高，它对FS所致脑损伤后脑功能障碍提供定位定量客观证据,四、热牲惊厥的危险因素,热牲惊厥的危险因素,第一次FS后的惊厥再发率为3040%。但受遗传和环境因素影响，再发率有较大的差异一项研究发现，自然病史中，3种危险因素与FS再发有关：初发年龄在15个月内 一级亲属患EP或FS 首次发作即为复杂FS 每种危险因素具有独立的预测价值并对FS的再发产生不同的影响,热牲惊厥的危险因素,
16、没有危险因素不经过治疗的儿童，18个月内再发机率为10；患有一种或两种危险因素的儿童，其再发机率为2550；而有三种或更多危险因素者，其再发机率可达50100一项随机设计分组的FS儿童，一组在发热时间歇性地西泮预防用药，和对照组相比，用药组FS再发率下降12。预防用药可以减少具有一种或两种危险因素患儿的再发对FS儿童，再发的危险因素越多，预防用药越有必要，效果越好,热牲惊厥的危险因素,Offringa分析来自5个研究的2496例FS资料，结果显示，初次发病年龄1岁以内；一级亲属FS或其他惊厥发作史及初次发作肛温40以上都是FS再发的危险因素通过对不同年龄段FS再发的研究发现，初次惊厥发作后，凡
17、是引起发热的疾病也是引起FS再发的最主要的危险因素而引起惊厥最严重的危险因素是初次发作年龄偏小；惊厥家族史；部分性发作及一次发作时间较长等,五、热性惊厥的预后,热性惊厥的预后,1.学习记忆能力下降 海马与学习记忆有关，它接受视、听、触觉和内脏感觉纤维，是一个整合中枢反复发作或长时间的FS导致海马CA1、CA3区损伤，神经元变性脱失，胶质增生，存活神经元突触改变以及杏仁核神经元变性、门区发芽现象。这些病理改变导致行为能力下降。临床对FS患者的随访研究就发现部分患者出现智力损害的不良预后,热性惊厥的预后,1.学习记忆能力下降 Mac-donald等对220例FS患儿随访12年，发现除3%的患儿在首
18、次发作前即有NS异常外，另有9%患儿在FS发作后出现精神发育迟缓或异常，其中一些表现为学习困难，需要特殊教育在实验室研究中，有人通过水迷宫试验测反复FS大鼠学习记忆能力，证实反复FS可导致未成年大鼠学习记忆能力下降,热性惊厥的预后,1.学习记忆能力下降 另外，FS对发育中的脑造成潜在影响，使得对惊厥的敏感性增加，对成年后再次惊厥后脑损伤程度增加，表现为再次惊厥凋亡神经元数目增加，齿状回异常，苔藓纤维发芽增加，学习记忆下降更严重,热性惊厥的预后,2.热性惊厥与癫痫（1）热性惊厥后EP的危险因素据前瞻性普查资料，FS患儿年龄7岁时，EP发生率2%3%，24岁时SFS中EP发生率为2.4%，CFS中
19、EP发生率可达6%50%美国国立围产医学项目报告指出，3个前瞻性因素影响继发EP：一级亲属患有EP；神经系统局灶异常；惊厥状态及复杂FS,热性惊厥的预后,此外，还与FS发作年龄、持续时间、复发次数、发作时的体温有密切的关系临床上对于CFS给予发作2周后的复查，如果EEG有慢波干扰伴或不伴棘波或尖波放电，则提示有持久的脑病变，发展为EP的概率很大,热性惊厥的预后,（2）热性惊厥转为EP的机制FS转为EP的机制未完全明确，可能与缺血、缺氧性损伤以及神经元死亡有关严重FS造成脑部的缺氧缺血，其颞叶内侧、海马结构对缺氧敏感，耐受性差，损伤造成颞叶内侧硬化，海马体积缩小硬化，发展成为颞叶EP,热性惊厥的
20、预后,（3）热性惊厥和继发EP的类型 FS可转变为任何类型的EP发作，一般以强直-阵挛性发作（大发作）最常见；少部分的FS患儿发展成复杂部分性发作在英国的一组382例FS儿童中，13例（3.4）发展成无热惊厥，其中6例（1.6）为复杂部分性EP；CFS（6.3%）远高于SFS（1.0）发展成为EP。长时间发作（9）或伴有局灶体征者（29）具有更高的危险性,六、热性惊厥的治疗,热性惊厥的治疗,由于FS持续状态以及反复发作会造成神经元的破坏，增加并发EP和其他神经功能异常的危险性，因此在治疗方面控制发作和预防复发应成为基本原则大多数FS的发作短暂，数分种内自行停止，但对长时间或正在发作的惊厥，应该
21、及时予以对症处理即保持呼吸道通畅、经直肠给予液体地西泮抗惊厥、退热、防止低血糖、防止脑水肿、纠正缺氧、积极治疗原发病,热性惊厥的治疗,就预防复发问题，存在二种方法：（1）间歇性安定预防用药 平时不用药，一旦有发热立即经直肠或口服地西泮（0.2mg0.5mg/kg），若8h后热不退，以相同剂量口服第二次，原则上不给予第三次（2）持续给予苯巴比妥或丙戊酸钠，对于反复发作或CFS，以及间歇短程用药无效或难以实施者可采用持续用药2年的方法,热性惊厥的治疗,这两种方法各有利弊，短程疗法确实能有效控制FS发生，安定毒性小，副作用少，用药方便，医从性好，但家长常常因为没有很好地掌握用药时间，致使用药太迟，预
22、防失效而长期用抗EP药有一定的抗惊厥效果，也有报道，长时间苯巴比妥治疗无效且能影响患儿认知功能（嗜睡、睡眠障碍、攻击行为、多动、注意力不集中）或出现肝脏、血液系统受损，因此并不是所有患儿都予以服用此类药物，只有那些具有上述复发危险因素的FS患儿才考虑长期使用鲁米那或丙戊酸钠,热性惊厥的治疗,到底采用哪一种方法更好，要依据临床实际而制定。在控制发作、预防复发的同时，还要注意予以营养神经、改善脑循环等保护措施以促进损伤的修复,热性惊厥的治疗,早期不同形式的治疗是否对患儿远期预后存在影响一个来自医院的，包括28个随机设计分组的连续12年的研究发现，无论是间歇性预防用药（发热时用地西泮）或非预防用药（惊厥时用地西泮），其在认知能力和智商方面均无显著性差异早期不同形式的治疗并不影响远期预后。短期有效的抗惊厥治疗，对智商的影响，是否优于全然不治疗目前尚不清楚,热性惊厥的治疗,各种预防性治疗对FS后EP形成的影响研究不多在一项历时12年，以医院为基础的随访研究中，FS后EP累计机率为2.2。给子间歇性地西泮预防用药，EP的发生率为2.1；只在惊厥时给予地西泮治疗的EP发生率为2.3。由此推断，各种不同形式的治疗对继发EP影响不大,谢谢,
