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1、缓释与控释制剂,吕万良北京大学药学院,简介 缓释与控释制剂定义,缓释制剂（sustained-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属1级速度过程。控释制剂（controlled-release preparations）：指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。迟释制剂（delayed-r
2、elease preparations）：即给药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包括肠溶制剂（enteric coated preparations）、结肠定位与脉冲制剂（pulsatile-release preparations）等。,简介 缓/控释制剂的特点,1.对于半衰期短的或需要频繁给药的药物，可以减少服药次数，如普通制剂服药次数为一天3次，缓释/控释制剂的服药次数为一天2次或1次。可以提高病人服药的顺应性，使用方便。2.使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。3.可减少用药的总剂量，因此，可用最小剂量达到最大的药效。非经口给药的缓控释制剂：经皮给药制剂、植入
3、制剂、注射缓释制剂等。国外缓控释制剂不严格区分，名称不统一。,第一节药物的选择与达到药物缓释的方法,一、药物的选择 1.根据半衰期一般T1/2太短或太长不适宜（24h）不适宜；半衰期很短的药物，即T1/21h的药物，一般不宜制成缓释、控释制剂，因为要维持缓释作用，每个制剂单位（如片剂）的药量必须很大，一般单剂量最大为0.51.0g为宜。但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，约14分钟，由于其剂量很小，故现已制成2.6mg的硝酸甘油控释片上市。半衰期很长的药物，即T1/224h，一般也不必要制成缓释、控释制剂，因其本身具有药效持久的作用。但也有特殊情况，如地西泮T1/2为32h，美国药典收载地西泮
4、缓释胶囊，不过这种情况不多。多数药物在胃肠道的运行时间（由口至回盲肠）是812h。因此，超过812h，使吸收增加困难。,一、药物的选择,2.根据药物吸收部位如果药物吸收部位在胃与小肠，则缓释、控释制剂应设计在服药后812h释放完全，如果释放太慢，则药物尚未完全释放，就离开吸收部位，影响制剂的生物利用度。如果药物吸收部位在小肠某些特定部位如硫酸亚铁主要吸收部位在十二指肠与空肠，故设计此类药物缓释制剂，应大部分在小肠上端释放，若缓释制剂在通过某一区域前释药不完全，则不利于吸收。对于胃肠吸收范围有限的药物可以制成胃内漂浮制剂，增加药物在胃内的滞留时间。此外，在胃肠道中不稳定的药物，如丙胺太林和普鲁本
5、辛，若制成缓释制剂，其生物利用度会降低，因为药物在小肠释放后就被分解。,一、药物的选择,3.根据药物的溶解度 溶解度很低（0.01mg/ml）的药物，其本身就有延效作用，因为药物在胃肠的释放过程受药物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的药物有地高辛、灰黄霉素和水杨酰胺。对于制备缓释制剂溶解度的低限为0.1mg/ml。即大于该限度的药物，才考虑设计为缓释、控释制剂。因为药物释放取决于药物在水性介质中的溶解度，若药物不易释放，则难以吸收。特别对扩散机制释放的缓释制剂，若溶解度低，则扩散驱动力就不足，故影响药物的释放。,一、药物的选择,3.根据药物的剂量、药效强度及给药特性剂量很大、药效甚剧、剂量需精确
6、调节的药物，如地高辛等不宜制成口服缓释控释制剂，因为剂量太大（如1g），剂型容量受到限制，不便口服。通常缓释制剂剂量比普通制剂为大，剧毒药制成缓释剂型，一旦出现突释，将造成严重效果。有些药物临床用量需随时根据病情调节，如抗凝血药与强心甙，此种情况，不宜制成大剂量的缓释制剂。有积蓄作用且副反应大的药物，也不宜制成缓控释制剂。下列类型药物适于制备缓释、控释制剂：抗心律失常药、抗心绞痛药、降压药、抗组织胺药、支气管扩张药、抗哮喘药、解热镇痛药、抗精神失常药、抗溃疡药、铁盐、KCl等。浓度依赖型抗生素类药物，由于其抗菌效果依赖于峰浓度，原则上不宜制成缓释制剂。个别药物制成缓释、控释制剂，严格控制适应症
7、，属特殊情况。,二、实现缓释的方法,1.控制溶出速度可以用降低药物溶出的方法制成缓释、控释制剂。例如将药物制成适当的盐或其他衍生物，用缓慢溶解的材料包衣，与慢溶解材料混合以其为载体制成骨架片剂。包衣包括片剂包衣与小丸包衣，包制不同厚度，就能得到不同速度的产品。溶出过程服从Noyes-whitney方程，即 式中，dC/dt为溶解速度；kD为溶解速度常数；A为表面积；Cs为药物的饱和溶解度；Ct为药物的浓度。这类药物制剂二大类，一为慢溶材料的包衣产品，一为慢溶解材料的骨架产品。,二、实现缓释的方法,2.控制扩散速度扩散系统是药物扩散速度依赖通过惰性膜的扩散作用。扩散系统又可分为通过包衣膜扩散（贮
8、库型）（reservoir devices）与通过骨架扩散（骨架型）（matrix devices）。（1）通过包衣膜扩散（贮库型）药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。扩散过程，可用Ficks第一定律来描述：式中，dM/dt为释放速度，A为面积，D为扩散系数，k为药物在膜与囊心之间的分配系数，L为包衣层厚度，为膜内外药物的浓度差。此种系统的优点为可以达到零级释放。,二、实现缓释的方法,（2）通过骨架扩散（骨架型）骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道
9、扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。式中，Q为单位面积在时间t的释放量，D为扩散系数，P为骨架中的孔隙率，S为药物在释放介质中的溶解度，为骨架中的弯曲因素，C为药物在骨架中的含量。此类制剂易于制备，而且高分子量的药物也可应用，但不易达到零级释放，控制扩散骨架系统的制剂如Abbtt厂生产的Ferro-Gradumet（硫酸亚铁）。,二、实现缓释的方法,3.利用溶蚀作用(Erosion)溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。式中n对球形为3，对圆筒形为2，对厚块形为1，是球形或圆筒形的
10、半径或厚块形的半高。Mt是t时的释放量，M0是开始的释放量，C0为骨架中单位体积的量。这个系统是骨架材料与药物二者溶解与扩散相结合的结果。,二、实现缓释的方法,4.利用渗透作用(Osmosis)利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别，药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。渗透压释药原理可进一步用下式说明：式中,dM/dt为溶出
11、或释放速度，k为膜的穿透常数，为渗透压差，A为膜的面积，L为膜的厚度，Cs为药物的溶解度。公式右边的、k、A、L均为常数，若片芯内Cs保持不变，则此释放过程为零级过程。,二、实现缓释的方法,5.采用离子交换法(Ion-exchange)带电荷的药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换可将药物游离释放出来。树脂+-药物-+X-树脂+-X-+药物-或 树脂-药物+Y+树脂-Y+药物+X-和Y+为消化道中的离子，交换后，游离的药物从树脂中扩散出来。药物在树脂中的扩散速率受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性的控制。干燥的药树脂可制成胶囊剂或片剂供口服，药物在胃肠液中被交换
12、而释放。Pennwalt公司生产的Ionamin胶囊，就是芬特明（Phentermine）的药树脂胶囊。只有解离型的药物才适用于制成药树脂。离子交换树脂的交换容量甚少，故剂量大的药物不适于制成药树脂。,第二节 缓释与控释技术所用材料,缓释与控释制剂除了制备该制剂所用的成型材料外，主要的是要选择质量优良性能可靠的缓、控释材料，常用的缓释控释材料有发下几类：一、羟丙甲纤维素(Hydroxypyropyl methylcellulose)羟丙甲纤维素（HPMC）可溶于40以下冷水中，可溶于70%的乙醇中，在热水中凝胶化。低粘度级别（550mPaS，CP=mPaS）可作粘合剂或薄膜包衣材料，高粘度（4
13、000100000 mPaS）的可用作缓释控释材料。美国药典24版收载4种规格，缓释控释常用其中2种，即2208与2910，国外商品常用的有Methocel和Metolose。国内也有类似规格产品生产。,第二节 缓释与控释技术所用材料,二、乙基纤维素(Ethylcellulose)乙基纤维素(EC）不溶于水，也不溶于酸或碱，可溶于乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷等有机溶剂。根据分子中乙氧基的含量不同，乙基纤维素有多种规格。常用的有7、10、20、45和100mPaS，规格不同，粘度也不同，按数字大小由低至高。在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素
14、单独作包衣时，形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介绍如下：,第二节 缓释与控释技术所用材料,乙基纤维水分散体1 Surelease 其基本组成为乙基纤维素、癸二酸二乙酯、油酸、烟状硅胶、水（含微量氨）。其中乙基纤维素为基本成膜材料，癸二酸二丁酯是增塑剂，油酸本身也是一种增塑剂，同时在制造过程中与氨结合为油酸铵，有利于乙基纤维素颗粒在分散体中的稳定性。包衣过程中，氨被除去，油酸留在薄膜中，烟
15、状硅胶是抗粘剂，防止包衣过程中粒子粘结。用时将本品用水稀释至8%15%，即可包衣。Surelease有三种型号即E-7-7050，X（EA-7100）和XM（E-7-7060），X型含硅胶较多。XM则用精馏椰子油为增塑剂。,第二节 缓释与控释技术所用材料,乙基纤维水分散体2Aquacoat 常用Aquacoat E 30D，基本组成为乙基纤维素24.5%29.5%，十八醇1.7%3.3%，十二烷基硫酸钠0.9%1.7%，二甲基多硅烷与硅胶少量，总固体含量28.0%32%，水份70%。其中十八醇为助乳化剂，并对乙基纤维素有增塑作用，十二烷基硫酸钠为稳定剂，降低聚合物与水相间的界面张力，并防止聚合
16、物粒子结块，硅胶为消泡剂。Aquacoat中不含增塑剂，一般临用时加入，常用癸二酸二丁酯，用量为水分散体固体量20%，同时用Aquacoat包衣后的产品要进行“老化”处理，即在包衣完成后在60条件下保持24小时，以获得性质稳定的薄膜，使乙基纤维素膜完全凝结。,第二节 缓释与控释技术所用材料,三、醋酸纤维素(Cellulose acetate)醋酸纤维素（Cellulose acetate）是部分乙酰化的纤维素，其含乙酰基（CH3CO）29.0%44.8%（w/w），因其分子中所含结合酸量的不同，有一醋酸纤维素、二醋酸纤维素与三醋酸纤维素。结合酸量的多少影响形成膜的释药性能，缓释控释制剂特别是渗
17、透泵制剂，常用二醋酸纤维素，二醋酸纤维素的平均相对分子量约为5000。二醋酸纤维素为白色疏松颗粒、条状物或片状粉末，无毒，不溶于水、乙醇或酸、碱液中，可溶于丙酮、二氯甲烷、丙酮/乙醇（9:1）、二氯甲烷/异丙醇（9:1），溶液具有良好的成膜性。,四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin),各种聚丙烯酸树脂的名称、性能与应用范围,四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin),聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用Eudragit RL与RS，其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。Eudragit L-100与S-100，化学名甲
18、基丙烯酸-甲基丙烯甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、PEG 6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。,第二节 缓释与控释技术所用材料,五、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯(Hydroxypropyl，methylcellulose phthalate HPMCP）是一种新型肠溶包衣材料，有两种规格即HP-50与HP-55。HP-50可溶于pH5左右的介质中，而HP-55可溶于约pH5.5的介质中，它们可溶于丙酮/水（95/5）、丙酮/乙醇（1/1）、二氯甲烷/甲醇（1/1）中。两者都不溶于水与胃液。常与虫胶合用，可降低胃液的渗透
19、（约2%）。,第二节 缓释与控释技术所用材料,六、生物溶蚀性骨架材料(Bioerodible matrix materils)是指蜡质、脂肪酸及其酯类物质。其释药特性是这些材料逐渐溶蚀而使药物释放。常用的有十六或十八醇（或二者混合物）、巴西棕榈蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等。1十八醇 十八醇（stearyl alcohol），为白色蜡质块状或颗粒，不溶于水，可溶于乙醇、氯仿与植物油中，熔程5660。2巴西棕榈蜡 巴西棕榈蜡（carnauba wax），主要含峰花醇、蜡醇、蜡酸。本品为黄绿色至棕色固体，熔点8285，不溶于水，微溶于乙醇，质硬且脆。3硬脂酸 硬脂酸（stearic acid）为白色
20、或微黄色固体块状物颗粒或粉末。相对密度0.9480，微溶于水，可溶于乙醇。4单硬脂酸甘油酯 单硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）由甘油与十八酸或硬脂酰氯作用而成。本品为白色蜡状固体或蜡状小球（或小片状），溶点5658，可溶于热有机溶剂。,第三节 缓控释骨架片制备技术,骨架片（matrix tablet）是指药物与一种或多种惰性固体骨架材料通过压制成型技术制成的片剂，药物分散在多孔或无孔的材料中，通过各种机理释放药物，使药物缓慢释放，在胃肠道释放过程中，药物与胃肠黏膜接触浓度小，有利于减少药物的毒副作用。缓释控释骨架片可分类为亲水凝胶骨架片，溶蚀性骨架片与不溶性骨架片三大
21、类，根据现在产品情况，亲水凝胶骨架品种最多，居缓释控释制剂之首。骨架片多数可用常规生产设备生产工艺制备，机械化程度高、产量大、成本低、质量稳定、重现性好。,第三节 缓控释骨架片制备技术,一、亲水凝胶骨架片制备技术1.亲水凝胶骨架片(hydrophilic gel matrix tablets)材料亲水凝胶骨架片的主要骨架材料为HPMC，其规格应在400mPaS以上，常用的K4M和K15M。其它亲水骨架材料还有MC（400mPaS，4000mPaS）、羟乙基纤维素、CMC钠、海藻酸钠等。影响HPMC释药的因素有：1药物的溶解度 水溶性药物的释放速度取决药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药
22、物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。2HPMC的性质 HPMC型号规格不同，释药速度不同。3根据缓释控释制剂要求HPMC在片剂中的含量以20%40%为佳，具体用量应通过实验确定。,第三节 缓控释骨架片制备技术,2.举例：盐酸二甲双胍缓释片 盐酸二甲双胍缓释片处方如下（1000片，500mg/片）。盐酸二甲双胍 500 g 羧甲基纤维素钠 51 g 羟丙甲纤维素K100M 344 g 羟丙甲纤维素E5M 9.5 g 微晶纤维素 100 g 硬脂酸镁 10 g制法：先将盐酸二甲双胍与羧甲基纤维素钠混合均匀用95%乙醇制粒干燥，再加入HPMC及微晶纤维素混合均匀整粒加入硬脂酸镁，混匀，压片即得
23、。处方中羧甲基纤维素钠，也可用乙基纤维素25g代替，以乙醇溶解后与二甲双胍制粒。以水为介质，用转篮法100r/min，在1、2、3、4、5、6、7、8和10小时测得累积释放率（%）分别为35%、51%、62%、70%、76%、82%、85%、88%和99%。,第三节 缓控释骨架片制备技术,二、溶蚀性骨架片制备技术溶蚀性骨架片（erosion matrix tablet）为不溶解、但可溶蚀（erodable）的蜡质材料制成，蜡质材料包括巴西棕榈蜡（carnauba wax）、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等。这类骨架片的制备工艺技术有三种：1溶剂蒸发技术 将药物与辅料的溶液或分散体加入
24、熔融的蜡质相中，然后将熔剂蒸发除去，干燥的混合制成团块再颗粒化。2熔融技术 将药物与辅料直接加入熔融的蜡质中，温度控制在略高于巴西棕榈蜡熔点即约90，熔融的物料铺开冷凝、固化、粉碎，或者倒入一旋转的盘中使成薄片，再磨碎过筛形成颗粒。枸橼酸钾缓释片用巴西棕榈蜡为骨架材料，即采用本法制备。3高温制粒法 将药物与十六醇在其玻璃化温度60混合，制成团块，团块冷却用玉米朊醇溶液制粒，此法制得的片剂释放性能稳定。,第三节 缓控释骨架片制备技术,三、不溶性骨架片制备技术不溶性骨架片（indissoluble matrix tablet）的材料有乙基纤维素、甲基丙烯酸-丙烯酸甲酯共聚物（methyl acry
25、late-methacrylate copolymer）等。此类片子药物释放后整体从粪便排出，在胃肠中不崩解。制备方法有以下二种。1直接压片 将缓释材料粉末与药物混合直接压片。2湿法制粒 用乙基纤维素为不溶性骨架材料，可以将药物与乙基纤维素及其他辅料混合，用乙醇与二氯甲烷混合溶液制粒，也可用乙醇将乙基纤维素溶解，然后依法制粒。,第三节 缓控释骨架片制备技术,四、骨架片的释药机理骨架片的释药机理是很复杂的，一般包括溶解、溶蚀作用和孔道扩散作用，有些骨架片的释药往往几个作用综合的结果，下面主要有溶解、溶蚀作用与孔道扩散作用。释放过程中溶解是限速步骤，有一些药物制剂是药物包埋在可溶性骨架材料中，其释
26、药机理主要是溶解作用。另一些药物在蜡质骨架中，其释药机理主要是蜡质材料的溶蚀作用（erosion），在逐渐溶蚀、脱落，药物也随之逐渐释放，但蜡质骨架材料本身并不溶解。水不溶性骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的。,第四节 缓释控释颗粒压制片制备技术,缓释控释颗粒（particle）或小丸（pellet）或微囊（microcapsule）压制片是将药物与辅料通过包衣或其它技术制成缓释或控释颗粒、小丸或微囊，然后压制成片剂，这种缓释颗粒压制片在胃中崩解后类似于胶囊剂，并具有缓释胶囊的优点，同时也保留片剂的长处，下面列举三种不同技术制备这类产品的例子。一、不同释放速度颗粒混合压制
27、片技术本方法是将三种不同释放速度的颗粒混合压片。一种是以明胶为粘合剂制备的颗粒。另一种是用乙烯基醋酸酯（vinyl acetate）为粘合剂制备的颗粒。还有一种是用虫胶为粘合剂制备的颗粒，药物释放是颗粒在肠液中的溶蚀作用所控制，明胶制的颗粒崩解最快，其次为乙烯基醋酸酯制颗粒，虫胶制颗粒崩解最慢。,第四节 缓释控释颗粒压制片制备技术,二、微囊压制片技术微囊压制片，如将阿司匹林结晶，以阻滞剂为囊材进行微囊化，制成微囊，再压成片子。此法特别适用于处方中药物含量高的情况。三、缓释或控释小丸压制片技术此法先将药物（全部或部分）与部分辅料制成小丸，然后与含药或不含药的骨架材料（亲水凝胶型或溶蚀型）粉末或颗
28、粒混合再加入适量润滑剂压片。例1 无水茶碱控释片处方组成：无水茶碱100mg/片，200mg/片，450mg/片，主要辅料有小丸种子（1820目）邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙甲纤维素（E50）、乳糖（无水）、十六醇、单硬酯酸、甘油酯、硬脂酸镁、丙酮、邻苯二甲酸二乙酯、异丙醇、水等。制法：先将大部分茶碱以邻苯二甲酸醋酸纤维素（或邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯）、邻苯二甲酸二乙酯的丙酮异丙醇溶液包于小丸上。再将小部分无水茶碱与羟丙甲纤维素、无水乳糖制粒，颗粒大小应与小丸大小相当，再加入熔融的十六醇与单硬酯酸甘油酯混合均匀，加硬脂酸镁混匀压片。,第五节 缓释控释胶囊制备技术,目前上市产品中，大多数缓释控释胶
29、囊内装缓释控释小丸，少部分装缓释颗粒，装缓释小片的胶囊更少。装缓释颗粒胶囊工艺比较简单，可用常规制粒技术，但质量不及小丸，缓释小片装胶囊的关键是小片灌装设备的机械化问题。缓释控释小丸装胶囊最常用。小丸大小一般为0.52.5m。一、小丸(pellets)的特点其特点：不受胃排空的影响，个体差异小；与胃粘膜接触面积大，药物局部浓度低、可减少药物对胃的刺激性；用药后均匀分布在胃肠道内，释药完全，生物利用度高；个别小丸有缺陷，不致对整个制剂释药行为产生影响；制成小丸包衣，可提高药物稳定性；各种不同释药小丸搭配组合，血药浓度平稳。当前问题是工艺复杂、技术难度大。,第五节 缓释控释胶囊制备技术,包衣（co
30、ating）首先要有合适的包衣液，才能形成具有缓释控释作用及释药重现性好、连续、均一稳定的薄膜，包衣液通为数种组分的混合物。一般包括膜材、增塑剂、释放速度调节剂（致孔剂）、抗粘剂、色料、遮光剂及溶剂或介质等组份。1.膜材(Film materials)在缓释控释制剂中常用膜材主要有三类，一是乙基纤维素类，特别是乙基纤维素水分散体，其次为聚丙烯酸树脂类，第三为醋酸纤维素，这些材料的规格与性能详见本章第一节。2.增塑剂(Plasticizers)聚合物因加入高沸点、低挥发性并能与聚合物混溶的小分子物质（液体或低熔点固体）而改变聚合物力学性质的行为称为增塑，所用的小分子物称为增塑剂（plastici
31、zer）。也就是使聚合物脆性降低，韧性、柔软性、强度增加。,第五节 缓释控释胶囊制备技术,纤维素薄膜包衣液基本处方处方成分 用量（%，w/w）作用HPMC（5mPaS）7.5 包衣聚合物PEG400 0.8 增塑剂黄色氧化铁 0.6 色料/遮光剂二氧化钛 3.1 色料/遮光剂蒸馏水 80.0 聚合物溶剂 总量 100.0,第五节 缓释控释胶囊制备技术,2聚丙烯酸树脂水性包衣液处方处方成分 用量（%，w/w）作用Eudragit RL 30D 5.5 聚合物（30%，w/w混悬液）含色淀等成分的混悬液16.4 色料、遮光剂（30%，w/w）枸橼酸三乙酯 1.1 增塑剂蒸馏水 77.0 介质 总量
32、 100.0,第五节 缓释控释胶囊制备技术,三、包衣方法与设备缓释控释制剂的包衣方法实际上就是薄膜包衣，故其方法与设备也类似，不过小丸及颗粒包衣与普通片剂包衣不完全相同，此处主要讨论小丸（或颗粒或小片）包衣方法与设备，缓释控释小丸常用锅包衣法与流床包衣法，此外小丸也可用挤压成型法制备。1.锅包衣法(Pan coatiog)锅包衣法用常规的包衣锅（coating pan）进行，现在一些改进的包衣锅更适合，如埋管式喷雾包衣锅。锅包衣法在片剂包衣中广泛使用。2.流床包衣法(Fluidized bed coating)就是空气悬浮流床包衣，在小丸包衣中使用较多。此法是由于急速上升的空气将小丸、颗粒等物
33、料在包衣室内悬浮流化，使其处于流动状态，将包衣液喷入流化床并雾化，即包裹在制剂表面，并被通入热的空气干燥，反复包衣直至增重到所需厚度。此法的特点是操作连续，操作时流床温度易于控制。,第五节 缓释控释胶囊制备技术,释药机理：包衣小丸在胃肠中，首先胃肠液渗透薄膜进入，药物发生溶解，然后药物溶液通过跨膜扩散，故包衣小丸的释药机理主要是扩散作用。1.药物通过包衣膜溶解/扩散水不溶性膜包衣的制剂，如乙基纤维素包制的微囊或小丸就属这类制剂。2.通过水性孔道扩散包衣中含有部分水溶性聚合物的属于此类情况。3.根据渗透作用原理包衣小丸，丸芯若由高渗物质组成，则小丸在释放介质中，膜内外的渗透压差对释药的作用也是应
34、该考虑的。,第六节 渗透泵型片剂制备技术,利用渗透压原理制成口服渗透泵片（osmotic pump tablet），可以在体内恒速地释放药物，美国Alza公司首先开发了渗透泵片，现已有不少产品上市，如沙丁胺醇控释片、硝苯地平控释片、洛伐他汀控释片、格列吡嗪控释片、多沙唑嗪控释片等。此类控释片最大特点是恒速释药，释药速度不受胃肠蠕动、pH、胃排空时间等因素影响，是比较理想的一类控释制剂，也是技术难度较大的一类制剂，国内也有批准上市的产品。,第六节 渗透泵型片剂制备技术,一、渗透泵型片剂的基本组成与渗透压释药原理渗透泵型片的一般组成包括主药、渗透剂或渗透压活性物质、推动剂、半渗透膜材。渗透剂是产生
35、渗透压的主要物质，其用量与释药时间有关。常用的渗透剂主要是氯化钠，还有葡萄糖或乳糖等。推动剂又称助渗剂，能吸水膨胀，产生推动力，最常用的推动剂为聚环氧乙烷（polyethylene oxide），分子量2000005000000，还有分子量为10000360000的PVP。膜材常用醋酸纤维素，特别是二醋酸纤维素。除上述成分外还有羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、氧化铁及包衣材料用的有机溶剂如丙酮、二氯甲烷等。外包半渗透膜上用激光打孔，口服后胃肠道的水分通过半透膜进入片芯，使药物溶解成饱和溶液或混悬液，同时渗透剂溶解而产生较大的渗透压，药物通过小孔持续释放，其流出量与渗透进入膜内的水量相等，直至片芯药物释
36、放完全。,第六节 渗透泵型片剂制备技术,模型图有两类：,第六节 渗透泵型片剂制备技术,二、影响渗透泵片释药的因素1.释药孔径渗透泵片至少应有一个释药小孔，一般用激光打孔，以利于机械化生产，孔径大小可以从几十微米到几百微米，现在有些上市产品的孔径为0.50.8mm。产品所需孔径的大小与半透膜性质、厚度与药物的性质及释放介质有关。2.包衣膜的渗透性、厚度与面积不同包衣材料的包衣膜，对水有不同的渗透性，也就是与膜的穿透常数k有关，现在所用的半渗透膜材料多为醋酸纤维素，要选用适合规格的醋酸纤维素，通常加入PEG 3350来调节其渗透速度。3.渗透剂的影响由于渗透剂是渗透泵片释放药物的动力来源，即渗透剂
37、产生渗透压的高低，是决定释药的重要因素，其用量多少，关系到渗透泵零级释药时间的长短。,第七节 缓释控释植入剂制备技术,植入剂（implant）系指将药物与辅料制成的小块状或条状供植入体内的无菌固体制剂。植入剂一般采用特制的注射器植入，也可用手术切开植入。一、植入剂的特点1.生物活性强植入剂皮下给药，不象口服给药由于胃肠道吸收和肝脏首过效应而造成生物利用度的差异。用皮下植入方式给药，药物很容易达到循环，因而其生物活性高。2.药物作用时间延长皮下植入不像静脉注射，由于时间短而需频繁给药，因为其释药均匀而缓慢，吸收也较慢，故血药浓度比较平稳，维持时间可长达数月甚至数年。,第七节 缓释控释植入剂制备技
38、术,二、植入剂的材料与制备方法1.生物不降解型植入剂及其制备方法经过多年的研究，认为硅橡胶是生物相容性、无毒、释放速度理想的生物不降解植入剂材料，典型的产品为避孕用的左炔诺孕酮植入剂，商品名Norplant，系芬兰Leiras药厂生产。采用美国Dow Corning公司的医用硅橡胶，管长34mm，外径2.4mm，内径1.57mm，内装左炔诺孕酮微晶36mg，微晶大小20m，两端用硅橡胶粘合剂封固，经环氧乙烷灭菌，每组6根，总药量216mg，国内生产的CLA植入剂与其相仿。由于本产品根数较多，故该厂对其结构与生产工艺进行改进，即将药物结晶，与硅橡按比例为50:50，均匀混合制成骨架型小棒，在小棒
39、外再包上硅橡胶薄膜，实际上为骨架型与膜透过型结合的产品，每根长4.4cm，外径2.4mm，每根含药70mg，两根一组，共140mg，此种类型植入剂称Norplant-。我国两根植入剂与Norplant-相似，还有孕二烯酮皮下植入剂也属此类。这类植入剂的缺点是达到预定时间后，要用手术方法将其从植入处取出。,第七节 缓释控释植入剂制备技术,2.生物可降解型植入剂及其制备方法生物可降解材料植入体内后，在体内酶的作用下降解成单体小分子，被机体吸收，不需将其取出。常用生物可降解材料有聚己内酯与乳酸/乙醇酸共聚物或称丙交酯乙交酯共聚物(D,L lactic and glycolic acid copoly
40、mer,PLGA)。例如，以聚己内酯作为控释管膜材料制备了左炔诺孕酮生物可降解的植入剂，由美国国立卫生研究院（NIH）研制，商品名Capronor，长2.5cm，直径2.5mm，内装左炔诺孕酮16mg，释药速率为2040g/d，一根植入剂可维持半年，后加以改进，将药物与乙基油酸酯混合，使用药物40mg，可避孕一年。,第八节 缓控释微球注射剂制备技术,口服缓释控释制剂，最长给药时间为24小时，即每天一次，而缓释控释微球（microspheres）注射剂，注射一次，可以维持一个月甚至三个月或长的时间，微球注射以后，药物以贮库形式贮存在注射部位，逐渐缓慢释放，这是微球注射剂的主要特点。现在制备缓释控
41、释微球注射剂主要采用生物降解的聚丙交酯-乙交酯（poly(lactic-coglycolide)，PLGA）或称聚乳酸乙醇酸共聚物（copoly(lactic/glycolic acid)），改变丙交酯与乙交酯的比例或分子量或微球大小，可得不同释放速度的制剂。关于微球的制备可参见第十一章微囊与微球制备技术。,第八节 缓控释微球注射剂制备技术,注射用亮丙瑞林（leuprolide）微球制备技术及应用现在已开发成功每2个月注射一次的注射用亮丙瑞林，每支含醋酸亮丙瑞林7.5mg，明胶1.3mg，丙交酯乙交酯共聚物66.2mg，甘露醇13.2mg，同时配有稀释液，稀释液含羧甲基纤维素钠7.5mg、甘露
42、醇75mg、聚山梨酯80（吐温80）1.5mg及少量醋酸调节pH与注射用水。临床用于治疗前列腺癌、子宫内膜异位症等疾病，已上市，注射一次，可维持一个月有效，改变了普通注射剂需每天注射的问题，使用方面，深受患者欢迎。,第九节 迟释制剂制备技术,迟释制剂（delayed release preparation）为口服后不立即释放而按预定时间释放的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂与脉冲制剂。一、肠溶胶囊及片剂(Enteric coated capsules or tablets)将药物粉末或颗粒直接装入空的肠溶胶囊中，常因肠溶胶囊本身质量不好，以致释放不均匀，有些在胃中溶解而有些在肠中迟迟不能释放，
43、甚至整个胶囊原形排出。理想的办法是制成肠溶小丸再装入普通胶囊中。奥米拉唑肠溶胶囊 肠溶小丸制备的方法与前面讨论缓释控释小丸基本相同，以糖球为丸芯，先将奥米拉唑混悬于HPMC、滑石粉溶液中包于小丸芯上为药层，再用甲基丙烯酸共聚物水分散体为肠溶材料，用枸橼酸三乙酯为增塑剂，以二氧化钛为遮光剂进行包衣得小丸，然后装入胶囊。,第九节 迟释制剂制备技术,二、结肠定位制剂(Preparations located in colon)也有将其称迟释制剂，代表性药物有5-氨基水相酸（mesalamine）或美沙胺，是治疗溃疡性结肠炎的有效药物。先将美沙胺以乳糖、PVP、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁等为辅料制成片芯，
44、用Eudragit S为肠溶材料，邻苯二甲酸二乙酯为增塑剂，另加PEG、二氧化钛、滑石粉及色素等制成包衣液进行包衣。由于本品使用Eudragit S为包衣材料，故在大于pH 7的环境中才能溶解释放，故有结肠定位的作用。,第九节 迟释制剂制备技术,三、脉冲给药系统(Pulsatile drug delivery systems)对于缺血性心脏病人往往凌晨发作而死亡，如果设计一个制剂在晚上10时服用，在早上45点钟时突然释放即所谓脉冲释放。近年上市的维拉帕米尔迟释片，商品名Chronovera，就是这类制剂，服后5小时开始释放，78小时达到峰浓度，维持10h有效，能有效的预防与治疗这类病的发作，深受患者欢迎。这种制剂采用渗透泵原理制备，基本方法与单室双层片制法类似。含药层包括主药与部分聚环氧乙烷、氯化钠及PVP，渗透层为聚环氧乙烷、氯化钠、HPMC等。将以上药层与渗透层压成双层片，然后用醋酸纤维素包衣，再用欧巴代包薄膜，然后激光打孔，即得。本品3h释放10%，6h释放20%50%，9h释放52.5%85%，12h释放80%，故可满足临床上的治疗需要。最近，美国FDA已批准了盐酸普萘洛尔脉冲给药胶囊（InnoPran XL）上市，该产品是采用Diffucap专利技术研制的；加拿大一家公司研制的1日服药一次的盐酸地尔硫卓脉冲给药片（Cardizen XL）的临床效果也不错。,
