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1、羟基的保护与去保护,羟基化合物的重要性,天然产物中广泛存在，如：核苷、碳水化合物、甾族化合物、大环内酯类化合物、聚醚、某些氨基酸的侧链羟基是有机合成中一个很重要的过渡官能团，其可转变为卤素、氨基、羰基、羧基等,含有多官能团复杂分子的合成中，如何选择性保护羟基和脱保护往往是许多新化合物合成的关键所在,？,羟基的常见保护策略,方法1：酰化为酯,手段：乙酰化(Ac)、苯甲酰化(Bz)、特戊酰化(Pv),酰化选择性：1.伯醇 仲醇；2.Pv Bz Ac,实施：保护：酰氯 or 酸酐/吡啶回流，有时也用到酰化催化剂DMAP、4-PPY去保护：碱性水解,方法2.1：硅醚保护,手段：TMS、TES、TIPS
2、、TBDMS、TBDPS,特性与优势：,在游离伯胺或仲胺基的存在下，能够对羟基进行选择性保护(硅-氮键的结合远比硅-氧键来的弱，硅原子优先与羟基上的氧原子结合 结合活性：ROHArOHRCOOHNHCONHSHCH)2.随着硅原子上的取代基的不同（空间效应与电子效应），保护和去保护的反应活性均有较大的变化，具有广泛的选择余地3.易脱保护:羟基硅醚都可以通过四烷基氟化胺（如TBAF）脱除(硅原子对氟原子的亲和性远远大于硅-氧之间的亲和性)4.硅醚稳定性规律:,在酸中的稳定性：TMS(1)TES(64)TBDMS(20,000)TIPS(700,000)TBDPS(5,000,000)；在碱中稳定
3、性：TMS(1)TES(10-100)TBDMSTBDPS(20,000)TIPS(100,000),a.硅原子上引入位阻增加有利于提升稳定性；b.硅原子上引入吸电子取代基可以提高碱性条下水解反应的灵敏性，而对酸的敏感性降低,方法：TMS保护,三甲基硅醚是常见的硅醚保护基，但极不稳定，遇水分解，制备时要严格无水操作，常用于羟基的暂时性保护。常用的包括：TMSCl、TMSOTf、三甲基硅咪唑,Protection:Compound 1(3.00g,4.286mmol)was dissolved in dry DMF(17 mL).To this solution at 0 oC was adde
4、d imidazole(874.3 mg,12.86mmol),followed by TMSCl(1.63 mL,12.86 mmol).After stirring at 0 oC for 1.5 h,the reaction mixture was diluted with EtOAc(300 mL)and washed with water(3 20 mL)and then brine(30 mL).The organic layer was dried and concentrated in vacuo.The resulting material was then dissolve
5、d in dry DMF(20 mL)and treated at 0 oC with imidazole(816 mg,12.00 mmol),followed by chlorodimethylsilane(1.135g,12.00mmol).The reaction mixture was stirred for 1h at 0oC and then diluted with EtOAc(200mL).The organic layer was washed with water and brine.Upon silica gel chromatography(10%ethyl acet
6、ate in hexane),3.197 g(90%)of the desired product 2 was obtained.,J.Org.Chem.1996,61,2065),Deprotection:Hydrolysis was carried out under aprotic condition-anhydrous tetrabutylammonium fluoride in THF solution.,方法：TBDMS保护,TBS醚的生成和断裂的难易取决于空间因素，常用于对多官能团、位阻不同的分子进行选择性保护。(在伯、仲醇中，TBS 基相对来说较易于与伯醇反应)在分子中羟基位阻
7、不大时,主要通过TBSCl 对羟基进行保护；当羟基位阻较大时,则采用较强的硅醚化试剂TBSOTf 来实现。相对来说，产物醚对于碱性水解更稳定，对酸性水解更敏感。醚的断裂除了常用的四烷基氟化胺外，许多情况下也可用酸。（当分子内没有对强酸敏感的官能基存在时，可用 HCl-MeOH,HCl-Dioxane 体系去除TBS，若有对强酸敏感的官能基存在时，则可选用AcOH-THF 体系去除。),方法：TBDPS保护,酸性水解条件下，TBDPS 保护基比TBDMS 更加稳定(约100 倍)。(80%乙酸能够水解TBDMSOR，却无法水解TBDPSOR)TBDPS 保护基对碱的稳定性比TBDMS 要差。(仍
8、然对K2CO3/CH3OH、9M 氨水-60-2h、MeONa(cat.)/CH3OH-25-24h 稳定。)TBDPS保护基对许多与TBDMS保护基不相容的试剂显出比TBDMS基团更好的稳定性。,方法2.2：烷氧基甲基醚或烷氧基取代甲基醚,常用的有THP(2-四氢吡喃)，MOM（甲氧基甲机基），EE（2-乙氧基乙基），SEM-Cl。保护基形成的化合物都对酸不稳定，一般在酸性条件下脱保护。其对酸的稳定性是 MOM EE THP,方法：THP,THP醚引入形成了一个非对映体，使NMR谱的表达有点困难。成本低，易于分离，对大多数非质子酸试剂有一定的稳定性，易于除去。引入THP常用三氟化硼醚化物（B
9、F3.Et2O），对甲苯磺酸（TsOH），吡啶对甲苯磺酸盐（PPTs）作催化剂。几乎任何酸性试剂或任何可以在原位产生酸的试剂都可被用来引入THP基团。,方法：MOM,对酸还是较为稳定的，一般它的脱除需要在强酸条件下进行。,方法：SEM-Cl,脱保护可以通过四烷基氟化胺来脱去。SEM醚对分解四氢吡喃基(THP)和叔丁基二甲基硅醚(TBS)的酸性条件(AcOH-H2O,THF-45 oC-7 h)是稳定的。,方法：苄醚,苄醚类主要有苄基、对甲氧苄基及三苯甲基醚；苄基醚的裂解主要是通过催化加氢的方法，Pd是理想的催化剂，用Pt时会产生芳环上的氢化作用。甲氧基苄醚的合成与苄基醚相似。但甲氧基取代的苄基
10、醚较未取代的苄基醚更容易通过氧化去保护。,方法：甲基醚,Protection:用碱脱去醇ROH质子，再与合成子 CH3作用。如：NaH/Me2SO4,Ag2O/MeI,CH2N2/BF3.Et2ODeprotection:对强酸稳定的甲基芳基醚，可使用过量的浓HI 酸回流，或者大大过量的48%HBr 或37%HCl 在HOAc 或Ac2O 中回流。一般使用Lewis酸，如BBr3及Me3SiI，利用软硬酸碱原理（hard-soft acids and bases principle），使氧原子与硼或硅原子结合，而以溴离子或碘离子与甲基结合除去。（BBr3对空气敏感，使用时会冒出大量气雾；加水后处理时常出现大量的络合物，导致后处理艰难，收率下降。）,
