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1、脑的群电活动(Ensemble Electric Activity)与睡眠觉醒节律,罗非 教授北京大学基础医学院神经生物学系电话:82801010;Email:Website:http:/,Before we start,动作电位是脑内唯一可以快速远距离传递的信号神经元相互结合成电网络，同时也可按某种节律同步放电群电活动可以通过表面或深部电极加以记录,Brain is Electric,脑内的电信号有膜电位动作电位突触后电位And a lot more,脑使用电信号的优势,电信号的时间精度(temporal accuracy)远超化学信号有可能进行多点(multi-site)的实时(real-
2、time)记录有可能进行无创(non-invasive)检测适合进行高级分析,Before we start,我们一生中1/3的时间将在睡眠中度过吃饭和娱乐也会占据另外的1/3时间在剩余1/3的生命中童年和各种教育占据1/3老年时期占据另外1/3因此，只有大约1/9的生命，大约不足10年时间，可以用于有效的工作,Before we start,睡眠的大部分时间都被浅睡或梦境占据通常在整个夜晚，只有不足30分钟是真正的深睡眠事实上，我们在所谓清醒的日间也很少有真正清醒、没有做白日梦或注意力分散的时候,因此:,我们有必要了解下述两类过程睡眠和觉醒梦与非梦,What we will learn,脑电
3、图脑的状态：睡眠与觉醒,脑电图(Electroencephalogram,EEG),EEG简介EEG的记录EEG的计算机辅助分析EEG在基础和临床医学中的应用事件相关电位,EEG简介,EEG的定义通过放置在头皮表面的多个电极所记录到的一组场电位,EEG的历史,Richard Caton,利物浦内科医生将电极直接放在暴露的动物脑表面，发现存在电信号，发表于1875年 1887年,Caton通过干扰落在动物眼中的光线，检测到脑电的负向波动,History of EEG,Dr.Hans Berger,奥地利精神病学家首次记录人体脑电十八世纪20年代早期，利用移动感光纸和闪动光点记录脑电，发现每秒10
4、次的常规波动由于这是他第一个从人类EEG中分离出来的波，他将此波动命名为波1929年，Berger发表了该结果，这是有关人类脑电的第一篇论文,History of EEG,Dr.Hans Berger的谨慎精神Berger在自己和其它许多人身上反复记录通过同步记录心电和头部血压变化，排除了由血循环造成波动假相的可能性将电极放在皮肤以下记录，排除了波动来自皮肤的可能性,History of EEG,Dr.Hans Berger十八世纪30年代，首先命名了波和波第一个采用EEG作为脑电图的缩写名称提出波幅度小于波指出波与集中注意力和惊跳反应有关,History of EEG,Dr.Hans Ber
5、ger1931年，发现波在睡眠、全身麻醉、使用可卡因等情况下消失发现脑损伤造成颅内高压的患者波幅度减低发现癫痫患者的高幅脑电波发现Alzheimers病和多发性硬化患者存在EEG改变,History of EEG,Dr.Hans BergerCarl Zeiss基金会注意到Berger的一系列发现赠送给他电子放大器和特质的示波器，并为他配备了助手,History of EEG,Dr.Hans Berger发现癫痫病人在发作后脑波几乎变平；波随着意识的恢复而恢复脑波在出生两月后采出现，与脑内神经元髓鞘化的过程一致,Dr.Hans Berger,EEG的本质,未知部分动作电位、兴奋性突触后电位、抑
6、制性突触后电位等电位活动的总和(Eccles,张香桐,Jung 等)已知部分大群神经元的同步放电,EEG的本质,EEG的记录,电极的放置国际标准10 20 系统(Jasper,1958)Gibbs系统(Illinois system),EEG的记录,参考电极单极与双极记录遥控EEG记录24小时跟踪,EEG的参数：频率,定义：单位时间(秒)内波的个数单位:赫兹(Herz,Hz)EEG频率的分类波:7.5-13 Hz波:14-30 Hz波:3.5-7.5 Hz波:0.4-3 Hz,频率与波幅,脑波的起源,两种可能的振荡控制中心指挥型凑呜曲型,脑波的起源,简单的细胞环路即可产生振荡,脑波的起源,甚至
7、单个细胞在外来刺激下也会产生振荡,脑波的起源,目前认为，神经细胞的内在特性(intrinsic properties)及其相互间的突触连接决定了神经网络的振荡特性,EEG的参数：波幅,EEG的参数：波形,正常波形,EEG的参数：波形,正常变异,EEG的参数：波形,病理波形,EEG的参数：波形,人工假相:技术问题或外部干扰所致，一般较为短暂可能因电极移动、接触不良、肌肉或头部运动、出汗等造成,EEG解释的困难,每个通道的皮层电位是脑内大量神经元活动组合的反映源的贡献随着其与电极距离的缩短而非线性地增大在向头皮传递过程中受脑膜、头骨和皮肤影响可能会衰减或扭曲,计算机辅助下的EEG分析,在计算机协助
8、下，可以生成脑电地形图声称三维重构影像进行功率谱分析以及其它许多分析,绘制意识之图,数字化的EEG,模/数转换(A/D converter)采样间隔(sampling time interval):0.005-0.01 s 实时(real time)记录定量EEG:可用于显示、滤波、频率及波幅分析、以及彩色地形图,EEG脑地形图,功率谱分析,EEG与基础医学研究,EEG与基础研究,EEG与运动功能成人:no无肯定的关系儿童:脑电高频者 fast reaction time反应时间较短EEG与情绪正性情绪时左侧额叶EEG活动增加负性情绪时右侧额叶EEG活动增加,EEG与基础研究,EEG与IQ没有
9、肯定的关系EEG与感觉听阈在波较强时比其它时候更低(听觉更敏锐)刺激复杂性增加时波抑制增加,EEG与基础研究,EEG与感觉听觉辨别任务难度增加时波抑制增加EEG与注意当任务不要求注意环境时,(例如心算)比要求注意环境时顶叶波增加,EEG的临床应用,癫痫由于神经元混沌式活动导致的惊厥睡眠障碍脑肿瘤,诱发电位(Evoked Potential)与事件相关电位(Event-Related Potential),Definition,指对神经系统某一特定部位(包括从感受器到大脑皮层)给予相宜的刺激，或使大脑对刺激(正性或负性)的信息进行加工，在该系统和脑的相应部位产生可以检出的、与刺激有相对固定时间间
10、隔(锁时关系)和特定位相的生物电反应。,EP/ERP的特性,空间特性:只能在特定的空间范围内检测到时间特性:具有特定的波形和强度分布相位特性:刺激和反应之间存在锁时(time-locked)关系,EP/ERP的起源,大部分源于大脑皮层,因为皮层神经元有特殊的层状排列部分可能反映了脑干神经元的活动EP/ERP均反映了脑内神经元群体的活动,EP/ERP的采集：平均策略,平均技术的原理由于刺激与EP之间存在锁时关系而背景噪音与刺激之间的关系是随机的多次叠加可以消除噪音影响，增大信噪比再除以叠加次数就可以使EP保持原大小而大大削弱噪音,EP/ERP的种类,外源性刺激相关的诱发电位(EP)感觉(visu
11、al or VEP,auditory or AEP,somatosensory or SEP)运动(电或磁刺激诱发)内源性事件相关诱发电位(ERP)记忆和思维相关电位:P300语言相关电位:N400准备或预期相关:CNV,短潜伏期体感诱发电位(SLSEP),几乎不受意识状态影响外周及中枢通路都很清楚成分之间的关系及其传导途径也较清楚在临床各科室有广泛的应用,短潜伏期体感诱发电位(SLSEP),脑干听觉诱发电位(BAEP),主要用于耳科学用于各种听觉检测中用于了解听神经及脑干通路活动用于诊断影响这些通路的功能性或结构性疾病,脑干听觉诱发电位(BAEP),运动诱发电位(MEP),在运动区及其传出通
12、路上施加电或磁刺激在下游通路上记录诱发电位可利用经颅磁刺激(Transcranial Magnetic stimulation,TMS)应用：客观、定量地反映中枢运动功能,运动诱发电位(MEP),ERP与EP的区别,ERP研究中要求被试的主动参与用于ERP研究的刺激不能单调至少需要两种模式、序列或种类的刺激ERP的外源性成分与刺激的物理性质相关,而内源性成分(如P300,N400等)则与认知活动相关,P300简介,最经典、最早发现且研究最广泛的ERP波形在顶叶中线附近最明显主要反映脑对外部信息的认知过程,P300:应用,P300与反应时：无必然联系P300与智能：操作智能越低，P300的潜伏期
13、越长，幅度越低P300与测谎：从植物神经生理到神经电生理变化P300与临床：主要用于各种原因而致的认知障碍的病人，可以为智能障碍及其程度提供神经电生理的依据；神经精神药物的药效学和药理学指标,ERP的定量化与参数提取,波幅(Amplitude)潜伏期(Latency)波峰间期(Inter-Peak Latency)波幅比值和峰间期比值(Ratio)波面积(Area under Curve),ERP的临床解释,首先建立正常值数据库理解各种参数的生理学和病理生理学意义潜伏期:反映传导功能幅度:参与放电的神经元成分缺失:严重损伤的存在进一步还需研究EP活动的来源,ERP的多通道记录,ERP长于说明事
14、件在脑内发生的时刻，却无法有效地说明他们发生的位置,Nose,Left,Right,Occipital,ERP的脑地形图,P300在头皮表面电场分布的2D地形图利用内插值法可以计算出头皮上任何一点在任何时刻的电位,ERP的生物电模型,研究的真正目的是了解脑内,而不是头皮上发生了什么 脑内每一个电活动均可在头皮表面投影成某种地形图逆问题：源分析建模,逆问题的进展,使用高密度(例如128导联)ERP记录已降低测量误差使用磁力数字化装置定位ERP记录电极在头皮上的位置,获得被试头部的磁共振影像,影像分割,根据MRI图像灰度值将影像分割成不同的组织类型(皮肤、骨骼、灰质、白质、脑脊液),3D头部建模,
15、根据这些组织类型生成具有解剖精度的三维头部模型根据组织类型给每个象素赋予电学特性数值,将ERP和MRI的数据空间融合,P300在头皮上的生物电模型,P300在皮层表面的模型,偶极子源模型,采用真实的头模型计算逆问题的解,Summary,EP/ERP可以反映视网膜、视觉通路、内耳、听神经、脑干、外周神经、脊髓后索、感觉皮质以及上下运动神经元的各种病变，事件相关诱发电位则用以判断患者的注意力和反应能力。诱发电位具有高度敏感性，对感觉障碍可进行客观评诂，对病变能进行定量判断。对心理精神领域可进行一定的检测，故当前广泛应用于对神经系统病变的早期诊断，病情随访，疗效判断，予后估计，神经系统发育情况的评估
16、以及协助判断昏迷性质和脑死亡等。但图形无特异性，必须结合临床资料进行判断；不在有关神经传导径路中的病变，不能发现异常。,睡眠与觉醒,睡眠觉醒周期是一种昼夜节律人的睡眠可按EEG特征分期睡眠过程呈现慢波睡眠和快速眼动睡眠的周期性交替睡眠的生物学意义睡眠觉醒节律的机制-中枢的主动活动,概述,睡眠与觉醒：两种不同的功能状态觉醒状态：与环境有主动感觉运动联系，产生复杂适应行为睡眠状态：联系减弱或消失，伴有躯体和植物性功能变化睡眠与觉醒是以自然昼夜为周期的生理活动研究方法:EEG,EOG.EMG人类对睡眠的认识两种睡眠时相,特别是快动眼睡眠的发现,睡眠/觉醒周期与昼夜节律,约日节律/昼夜节律(circa
17、dian rhythm)与24小时自然昼夜交替大致同步人一生中的睡眠觉醒周期始于出生时,随年龄增长而变化:新生儿一昼夜多个周期(6090 min)儿童两个周期(午睡与夜间睡眠)成年人一个周期(与昼夜交替大致同步),睡眠/觉醒与昼夜节律,睡眠觉醒周期由身体内部的生物钟决定曾经的推测-由昼夜节律决定的被动反应如今的认识-与外界环境隔离(隔绝昼夜,温度,真实的时间变化)的受试者:睡眠觉醒周期依然存在,但延长至25小时而非24小时与体温变化的相应关系出现分离,睡眠/觉醒与昼夜节律,睡眠觉醒周期由身体内部的生物钟决定睡眠觉醒周期的节律是独立于外界,并与其他生理节律无依从关系的内部节律脑内内在的节律-生物
18、钟,在正常情况下接受自然界的明暗变化信息,并将内在节律与自然界昼夜节律同步起来,睡眠的脑电图特征与分期,睡眠深度唤醒阈：刚能中断睡眠的临界刺激强度EEG最特异睡眠的EEG分期：发现REM睡眠分期之前:Loomis按睡眠EEG特征将睡眠分A、B、C、D、E 5期：A期，觉醒期；B期，入睡期；C、D、E期分别为浅睡，中等度睡眠和深睡眠期,睡眠的脑电图特征与分期II,睡眠的EEG分期：发现REM睡眠后:睡眠的EEG分为1、2、3、4阶段，成为公认的分期：阶段1：波明显减少，出现低幅快波阶段2：出现睡眠梭形波(变异的波，13 15 Hz，20 40 V，0.5 1 s)，伴有少量波、波阶段3：在波、波
19、为背景的基础上，有睡眠梭形波阶段4：高幅慢波，波超过50，1.52Hz，75V以上,睡眠各期的脑波,睡眠的脑电图特征与分期III,整夜中睡眠EEG各阶段的持续时间及其转化规律睡眠开始后，EEG变化为阶段1234，即随着睡眠加深，EEG频率、振幅、波，约需30 45 min，然后返回，4321，此时的阶段1是首次开始出现的快速眼动睡眠(REM)，该时相持续10 20 min，再顺序进入阶段4。一夜中循环4 5次。越近早晨，最大睡眠深度，不能到阶段4。入睡时的阶段1及全部2，3，4均为慢波睡眠除入睡的阶段1外，其余的阶段1均为快速眼动睡眠,睡眠各期的循环,慢波睡眠和快速眼动睡眠-I,慢波睡眠：脑电
20、同步化首次出现的阶段1及阶段2、3、4均属慢波睡眠或同步化睡眠脑电特征：在该睡眠时相，脑电以频率逐渐减慢、幅度逐渐增高、波所占比例逐渐增多为特征。阶段3，4合称为睡眠功能特征：循环、呼吸、交感神经等系统活动随睡眠加深而降低，且相当稳定；肌张力明显下降但保持一定肌紧张，平均20min调整睡眠姿势一次,慢波睡眠和快速眼动睡眠-IIa,快速眼动睡眠(REM)：去同步化脑电除入睡后第一次出现的阶段1外，再出现的阶段1均为REM脑电特征：脑电回到阶段1，行为睡眠继续，脑电则去同步化类似觉醒，称为快波睡眠或去同步化睡眠；但海马电图显示4 10 Hz的高度同步化波，并与全身肌张力进一步降低偶联,慢波睡眠和快
21、速眼动睡眠-IIb,快速眼动睡眠(REM)：去同步化脑电功能特征：此期颈后肌、四肢抗重力肌几乎消失，交感活动广泛抑制，心率、心输出量，血压，下丘脑体温调节功能或丧失，内稳态低下是此阶段的显著特征；似乎睡眠进一步加深，但与脑电变化不一致，故也称异相睡眠,慢波睡眠和快速眼动睡眠-IIIa,快速眼动睡眠：去同步化脑电其它特征：控制眼运动、听小骨位移和呼吸的肌肉保持张力。眼球快速 扫视，叠加在缓慢眼动的背景上；并呈现位相性中耳肌活动、呼吸急促而不规则、血压、心率、四肢肌肉抽动等。,慢波睡眠和快速眼动睡眠-IIIb,REM期间唤醒，74%-95%正在做梦；SWS期间唤醒，0%-51%做梦。上述现象可能与
22、梦境有关觉醒状态只能进入SWS；SWS或REM均可直接觉醒，但REM自动觉醒可能性更大(似乎是最浅的睡眠)；但REM期环境刺激唤醒阈显著提高(此角度又是最深的睡眠)。哪一种睡眠更深?在REM睡眠,睡眠深度不能只用一种参数说明,慢波睡眠和快速眼动睡眠-IV,快速眼动睡眠期位相性运动由脑区神经元活动触发 从脑干可记录到位相性电发放，脑桥背部面神经核、前庭神经核、三叉神经核动眼神经核、外侧膝状体视、听皮层，称为桥膝枕峰(PGO)。REM睡眠期间眼动首次诱发与PGO峰对应,慢波睡眠和快速眼动睡眠-IV,两种睡眠状态的周期性交替:一夜中慢波睡眠与REM睡眠周期性交替4-6次,每一周期约90-120min
23、 两次REM睡眠间的时间间隔渐短,但每次的REM睡眠持续时间渐增加 青年人,REM睡眠占总睡眠的20-25%慢波睡眠的较深时期(阶段3、4)主要在睡眠的前半段,较浅的睡眠时期和REM睡眠主要在睡眠时间的后半,故清晨人易醒来.,睡眠的生物学意义-Ia,不同种属和不同发育阶段动物睡眠需求不同SWS存在于所有哺乳类、鸟类和部分爬行动物，两栖类和鱼类无；REM首先出现在鸟类，仅见于孵化后很短时间，占总睡眠时间1%；成年哺乳动物则占2030%,睡眠的生物学意义-Ib,不同种属和不同发育阶段动物睡眠需求不同睡眠时间：婴儿期16h以上，青春期8h，老年期更短；SWS-REM周期：新生儿45min，成年人90
24、min；睡眠E期随年龄增长指数递减，60岁后几乎消失；REM睡眠婴儿占50%，2岁占3035%，10岁后25%,睡眠的生物学意义-Ic,不同种属和不同发育阶段动物睡眠需求不同生理功能变化：SWS期血压、心率、呼吸频率、脑血流、脑代谢、机体总耗能、垂体促激素分泌、生长素分泌；REM期血压、心率、呼吸非规律性间断，脑和自主神经系统激活，阴茎勃起或阴蒂充血，体温调节机能丧失,睡眠的生物学意义-IIa,剥夺睡眠后的睡眠反弹剥夺睡眠导致清醒后出现补偿性睡眠反弹选择性剥夺REM睡眠导致REM睡眠反弹(几乎所有鸟类和哺乳类),睡眠的生物学意义-IIb,REM睡眠与神经系统发育成熟人类睡眠时间随年龄变化个体发
25、生过程中，人睡眠的成熟表现在REM睡眠和慢波睡眠阶段4 REM睡眠：出生前在子宫内已有，出生时8小时，青春期只有小时 慢波睡眠阶段4：从胚胎发育到中年呈指数下降，60岁后可消失。REM睡眠时的氧耗量比觉醒状态下强体力或脑力活动时更多，提示REM睡眠可促进脑发育成熟。,睡眠的生物学意义-a,梦与生理睡眠梦与REM睡眠有关的事实的确立,改变了过去的关于梦的观点:过去:梦少,且从受试者对梦的回忆来判断是否有梦 现代生理学研究表明,每个人夜间睡眠中(每次的REM睡眠)都可能有梦.但随着REM睡眠转入慢波睡眠后的时间越长,回忆出梦的可能性越少.,睡眠的生物学意义-,REM强度例如眼运动等与梦的内容有关，
26、多变化的梦较平静的梦与REM的频度有关。REM睡眠时梦是清晰的。慢波睡眠时也有梦，但梦不易回忆，梦中的形象也是模糊的，情绪也少,睡眠/觉醒与中枢主动活动-I,早期认为睡眠是被动的去传入机制孤立脑动物EEG持续高幅慢波，孤立头动物觉醒睡眠周期正常；进一步切断感觉神经则进入睡眠认为前脑的感觉传入对维持睡眠觉醒周期必要损毁外侧被盖区特异性感觉上行通路不影响睡眠周期；损毁脑干中轴部位网状结构上行投射则导致持续深度睡眠认为脑干网状结构活动维持觉醒，该活动减弱则睡眠,睡眠/觉醒与中枢主动活动-II,现代睡眠理论：睡眠是睡眠中枢引起的主动活动结果脑干存在特定睡眠诱导区低频刺激猫丘脑导致深度睡眠，刺激下丘脑后
27、部引起觉醒在三叉神经根前方切断中脑，不论是否保留脑神经，都可产生失眠麻醉脑干头端可使清醒猫入睡，麻醉其尾侧可时睡眠猫清醒，提示脑干尾侧可诱发睡眠脑干睡眠诱导区位于脑桥中央睡眠与延髓尾侧之间，包括中缝核、孤束核、蓝斑及网状结构背内侧；中缝核头部损毁影响SWS，尾部损毁主要抑制REM,睡眠/觉醒与中枢主动活动-III,现代睡眠理论：睡眠是睡眠中枢引起的主动活动结果中缝核群：5-HT能神经元密集区。其头部和尾部在功能上有区别，主要由于结构联系不同：头部纤维投射到间脑和大脑皮层，尾部与脑桥背内侧背盖有纤维联系。分别损毁头部与尾部的实验表明：中缝头部形成慢波睡眠，其尾部则触发REM。孤束核：激活此区可引
28、起睡眠，但损伤该区并不引起失眠，提示其间接作用，分析表明，引发睡眠可能与调制网状结构的唤醒物质有关。一般认为，中缝核头部、孤束核极其邻近的网状神经元是产生慢波睡眠的特定脑区。它们共同组成上行抑制系统，一方面调制网状结构的唤醒物质引发睡眠，另一方面还可对驱动他的网状激活系统有负反馈作用，从而诱发睡眠。,睡眠时的脑功能活动,睡眠/觉醒与中枢主动活动-IV,现代睡眠理论：睡眠是睡眠中枢引起的主动活动结果 与快波睡眠有关的脑区：蓝斑位于脑桥背内侧背盖(与中缝尾部神经元有密切联系)损毁蓝斑头部的上行投射延长EEG同步化，不影响REM，故维持觉醒；破坏其中、后部及邻近网状结构，REM大幅度减少或消失，不影
29、响SWS，故执行REM中缝背核的5-HT神经元觉醒时最大发放，REM时放电，提示其兴奋可抑制REM及其相关改变,睡眠/觉醒与中枢主动活动-V,中枢神经递质与睡眠/觉醒：5-HT、NE和Ach抑制5-HT可造成完全失眠，但一周后SWS和REM可恢复70%，提示有代偿机制存在NE上行背束可抑制中缝核5-HT神经元，影响SWS；损毁NE导致SWS增加；损毁蓝斑尾部，REM完全被抑制阻止ACh合成可延长SWS，注射ACh到蓝斑附近可触发REM；网状大细胞核胆碱能神经元在REM期位相性快速放电；蓝斑NA神经元REM期放电减少总之，中缝核头部5-HT神经元产生和维持SWS；蓝斑尾部NA神经元及低位脑干被盖
30、ACh神经元在中缝核尾部5-HT触发下产生REM。交互作用导致周期性改变。,睡眠时的脑功能活动,REM-on细胞：脑桥的胆碱能细胞REM-off细胞：蓝斑及中缝核中的去甲肾上腺素能及5-羟色胺能细胞,睡眠/觉醒与中枢主动活动-VI,视交叉上核：昼夜节律的可能生物钟明暗变化可将近日节律变成日节律损毁下丘脑可消除日节律切断视束或视交叉尾侧，光照仍可继续导致 睡眠/觉醒周期提示存在视网膜下丘脑直接通路基本生物钟位于下丘脑视交叉上核接受视网膜直接输入和中缝核纤维投射损毁可取消内源性行为和激素分泌的昼夜节律,随处可见的近日节律,光对近日节律的调节,睡眠/觉醒与中枢主动活动-,肽类物质参与睡眠觉醒节律调节剥夺睡眠狗脑脊液导致正常狗睡眠，提示存在促睡眠因子S因子：胞壁酰肽和胞壁酰二肽，促眠和增强免疫促眠肽：9肽，使EEG幅度、波增加SPS：尿苷和氧化谷胱甘肽，可来自人参等植物前列腺素D2、褪黑素、血管活性肠肽、精氨酸催产素、IL1、IFN、TNF均可促睡眠,祝各位安眠无梦、常做美梦、梦想成真！,谢谢大家！,
