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1、第五章 逆合成分析法与有机合成设计,P1964-1(1)(3)(5)(7)(9)(11)(13)4-24-34-54-6,Aim Aimed Target/Compound Molecule,目标分子，目标化合物，靶分子,切断-合成子 Disconnection-Synthon,切断：将分子中的一个键断开。符号：,条件：1）是一个成熟反应的逆过程。2）原料易得。,切断点选择：官能团，如杂原子、羰基、羟基、双键、苯环,合成子（synthon）：切断时得到的概念性碎片,合成等价物：能起合成子作用的试剂。,合成子的分类,受电子合成子（a以代表）：具有亲电性或接受电子的合成子（acceptor syn
2、thon），如碳正离子合成子。供电子合成子（d以代表）：具有亲核性或给出电子的合成子（donor synthon），如碳负离子合成子。自由基（r以代表）中性分子合成子（e以代表）,合成子和合成等效剂的实例(一),目标分子 合成子 合成等效体转化反应类型:酮与格氏试剂反应,合成子和合成等效剂的实例(二),目标分子 合成子 合成等效体转化反应类型:经自由基的反应,合成子和合成等效剂的实例(三),目标分子 合成子 合成等效体转化反应类型:Diels-Alder反应,合成子为合成等效剂,-,常见合成子及相应的试剂或合成等效体(一),常见合成子及相应的试剂或合成等效体(二),常见合成子及相应的试剂或合成
3、等效体(三),逆合成子（retron）,如下列结构单元的，分别为Diels-Alder反应、Robinson成环的基本逆合成子。,骨架转化,逆合成中所谓的“转化（transform）”有两大类型，即骨架转化和官能团的转化。骨架转化就是通过切断、联结和重排等手段而实现。,简化,切断（disconnection）,联结（connection）,重排（rearrangement）,官能团转化,官能团转化的目的：一、目标分子变成一种更易合成的前体化合物或易得的原料。二、为作逆向的切断、联结和重排等逆合成分析，首先须经过官能团转化把目标分子变换成必要的形式。三、添加导向基如活化基、钝化基、阻断基和保护基
4、等，以提高化学、区域或立体选择性。,官能团的转化类型,官能团互变（functional group interconversion，简称FGI）官能团引入（functional group addition，简称FGA）官能团消除（functional group removal，简称FGR）,官能团转化的实例(一)-官能团互变（FGI）,官能团转化的实例(二)-官能团引入（FGA）,官能团转化的实例(三)-官能团消除（FGR）,逆合成切断指南,对一般的合成目标分子，有机合成化学家从合成实践中已总结了若干规律。在逆合成分析中，简化目标分子最有效的手段是切断，不同的切断方式和切断顺序都将导致不同
5、的合成路线 掌握一些切断技巧将有利于给出高效、合理的合成路线。,指南一:优先考虑骨架的形成,指南二:优先在杂原子处切断,碳原子与杂原子形成的键是极性共价键，一般可由亲电体和亲核体之间的反应形成，对分子框架的建立及官能团的引入可起指导作用，所以目标分子中有杂原子时，可优先选用这一策略。,常见的C-X键官能团下面的内酯目标物具有桃香味，是一种香水的成分，其逆合成分析可以从内酯C-O键的切断入手。,指南三:合理利用分子的对称性或潜在对称性,以分子的对称性为依据而设计的高效率和简洁的合成路线正广泛受到人们的关注，这样的合成路线既可以是对称二部分的会集合成，也可以是从中心开始的双向合成（two-dire
6、ctional synthesis）。,鹰爪豆碱,某些目标分子本身没有对称性，但具有潜在的对称,下例所涉及的“对称性”具有广义性，指切断后得到两种相同的原料。,指南四:添加辅助官能团后再切断,有些目标分子要加入适当的官能团后才能切断，从而找出正确的合成路线。,另一个例子是在目标分子中加入C=O，是使分子活化，从而便于切断。,指南五:将目标分子推到适当阶段在切断,有些目标分子并不是直接由合成子构成，合成子构成的只是它的前体。这个前体在形成后，又经历了包括分子骨架增大的多种变化才能成为目标分子，因此应先将目标分子回推到那个前体，然后在进行分子的切断。,其它切断指南,6、导向具有合理反应性的合成子，
7、以便找到相应的试剂或合成等效体7、对应于已知的合成反应8、充分利用官能团的特征，以利用特殊的反应9、围绕官能团处切断，这是分子最活跃的地方10、碳-碳键切断时应优先切断：分子的中部切断以获得汇集法的合成；分子的分叉点 11、优先安排相应反应产率高的转化，或相应反应成功把握大的转化12、影响分子反应性及选择性的基团先转化13、分子中不稳定部分先切断或先进行官能团转化,重要化合物的切断分析,醇的切断,醇的羟基是合成中关键官能团（主要方法：格氏试剂与醛酮反应醇是连接烃类化合物如烯烃、炔烃、卤代烃等与醛、酮、羧酸以及衍生物等羰基化合物的桥梁,羟基羰基化合物的切断,、羟基酸的切断、羟基酮的切断、，二醇的
8、切断,、羟基酸的切断,基本方法：羟基酸最好以一个醛和CN来制取。,合成路线,逆合成分析：,合成路线:,应用于氨基酸的合成,苯偶联（Benzoin）的合成,、羟基酮的切断,羟基酮的切断可由以下反应合成,OH,、，二醇的切断,，二醇最好的方法是将烯烃用如OsO4 KMnO4等进行羟基化反应。烯烃可以用wittig反应制得。,例,例,对称二醇可由游离基反应制取,酮醇缩合：二酯的分子内反应生成，二氧化的碳架。,羟基羰基化合物的切断,羟基羰基化合物可用羟醛缩合反应来制备：,，不饱和醛、酮的切断,羟基醛、酮脱水得到，不饱和醛、酮。,具有相当丙二酸反应性的亚甲基化合物的反应,其它使氢活化的方法（含其它强吸电
9、子基团）,通过分子内的羟醛缩合的方法,环状，不饱和酮五元、六元环酮更容易形成温和条件下（通常是碱），羟醛缩合产生醇，在较激烈的反应条件下（酸或碱）则产生烯酮,，二羰基化合物的切断,1、羟基羰基化合物的氧化2、Claisen反应)、相同酯间的缩合)、酯的分子内的缩合)、不同酯间的缩合)、酮与酮)、酯与RCN的缩合,、相同酯间的缩合,、酯的分子内的缩合（Dieckmann Condensation）,、不同酯间的缩合,1、两个不同的酯都有氢，自缩合和交叉缩合导致种产物，无太大意义、一个酯有氢，另一个没有氢,例一,例二,乙草酰酯受热，放除CO（脱去羰基）的特性在合成上有用可以制备不能由丙二酸酯烃化得
10、到的一系列丙二酸类化合物,例三,、酮与酯间的缩合,许多酮可用酯酰化为二酮或二醛CH3COCH2R型的酮中，甲基可被甲酸酯以外的所有酯优先酰化，甲酸酯则主要酰化亚甲基。,生成稳定的烯醇离子,白屈菜酸的合成,某些可能的负离子片段的相对稳定性可以用来指导进行切断：,各种各样的甲基酮可以用甲酸酯和醇钠加以酰化，产物理应为酮醛，但它们与羟基甲基酮成为互变异构体，并几乎完全以后一种形式存在。,例一,例二,、酯与RCN的缩合：,例一:-苯基乙酸乙酯不能由乙酰乙酸乙酯苯化得到,因此下述方法在合成上有价值.,例二,例三,例四,例一,例二,，二羰基化合物的切断,解决办法：采用某些方法使得酮在起始的缩合反应中扮演亲
11、核试剂的角色。一个有效办法就是将其变成烯胺：,烯胺进攻活泼的羰基卤代物，而不是羰基本身。,羟基羰基化合物的切断,例一,例二,例三,，二羰基化合物的切断,、迈克尔加成（Michael Addition）、曼尼希反应（Manich Reaction）,、迈克尔加成（Michael Addition）,含有活性氢的化合物在,-不饱和羰基化合物上进行共轭加成催化剂:碱(胺、醇钠、氢氧化钠等）提供活性氢的化合物：丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸乙酯、二元羧酸酯、酮、硝基、砜,-不饱和羰基化合物：,-不饱和醛、酮酯、酰胺、硝基、砜,Michael Addition Mechanism,，二羰基化合物:两个中间
12、键之一进行切断有时切断中只有一种是可能的,有时我们必须在两种机理中选择合理的切断,、曼尼希反应（Manich Reaction）,，二羰基化合物的切断,、利用环己烯断键成二酮,、Birch还原,用钠或锂在液氨的溶液来部分还原芳香环苯衍生物生成不共轭二烯化合物，吸电子取代基留在饱和碳上，而供电子取代基留在不饱和碳上。,内酯的合成,例一：逆合成分析,合成路线：弱碱避免Cannizaro reaction,例二：合成路线,例二：逆合成分析,例子：Woodward合成四环素,逆合成分析,例一：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：,第二节 有机化合物的合成,例一：用三个或三个碳以下的有机原
13、料和适当的无机试剂合成：,第二节 有机化合物的合成,逆合成分析：,合成路线：,无水醚,无水醚,例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：,例二：用四个或四个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：,逆合成分析：,合成路线：,无水醚,例三：用苯和适当的无机试剂合成：,例三：用苯和适当的无机试剂合成：,逆合成分析：,合成路线：,浓H2SO4,浓,例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：,例四：用苯和二个或二个碳以下的有机原料和无机试剂合成：,逆合成分析：,合成路线：,例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试剂合成：,例五：用三个或三个碳以下的有机原料和适当的无机试
14、剂合成：,逆合成分析：,合成路线：,例六：用环己醇作原料合成以下化合物：,例六：用环己醇作原料合成以下化合物：,逆合成分析：,合成路线：,无水醚,无水醚,例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：,例七 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线：,无水醚,例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：,例八 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线:,例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：,例九 用环己烯和二个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,例十 用苯和五个碳以下的简单有机原料合成下列化合
15、物：,逆合成分析：,合成路线:,H+,例十一 用苯，苯甲酸和五个碳以下的简单有机原料合成：,逆合成分析：,合成路线:,例十二 用苯,三个或三个碳以下的有机原料和适当 的无机试剂合成：,逆合成分析：,合成路线：,例十三 用不超过四个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线：,例十四 用不超过四个碳的简单有机原料和苯合成消毒剂：,逆合成分析：,合成路线：,浓,例十五 用不超过二个碳的简单有机原料或苯合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线：,例十六 用D-(+)-甘油醛合成D-(-)-来苏糖：,逆合成分析：,合成路线：,例十七 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物：,例十七 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线：,例十八 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物：,例十八 用不超过五个碳的简单有机原料合成下列化合物：,逆合成分析：,合成路线：,
