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1、（Complement System）,第五章 补 体 系 统,主讲：陆春雪 副教授,第一节 补体概述,一、补体的发现（1894年，Bordet）霍乱弧菌+新鲜免疫血清 细菌先凝集后溶解 霍乱弧菌+新鲜免疫血清 细菌只凝集(56C,30min)细菌又溶解,+新鲜普通血清,发现补体的溶菌现象后又发现其溶细胞现象，提出早期补体概念，认为补体为单一组分，可被抗原抗体形成的复合物激活，出现溶菌和溶细胞现象（即经典激活途径）60年代后证实补体由多种成分组成 70年代发现补体的旁路激活途径 近年发现补体的MBL激活途径,补体（complement，C）的概念 是存在于血清、组织液、细胞膜表面的一组具有精密
2、调控机制的蛋白质反应系统。活化后具有调理吞噬、介导炎症、调节免疫应答、清除免疫复合物等功能。包括30余种可溶性蛋白和膜结合蛋白，故又被称为补体系统。,二、补体系统的组成 按生物学功能分三类:1、补体固有成分:参与补体激活的蛋白质 经典激活途径：C1q、C1r、C1s、C4、C2；MBL激活途径：MBL、丝氨酸蛋白酶；旁路激活途径：B因子、D因子、P因子；共同末端通路：C3、C5-C9。,2、补体调节蛋白：C1抑制物、I因子、C4结合蛋白、H因子、S蛋白等。3、补体受体(CR):CR1CR5、C3aR、C2aR、C4aR等。,三、补体系统的命名 1、固有成分：按发现先后：C1(q、r、s)、C2
3、-C9；旁路成分（英文大写字母）：如B因子、D因子、P因子、H因子；,2、调节蛋白（多以其功能命名）：如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等；3、裂解片段：如C3a、C3b4、灭活片段：如iC3b,四、补体的理化性质 均为糖蛋白 占血清总蛋白5%-6%血清中含量相对稳定(有变化可示疾病)；各组分含量不一(C3最高，D因子最低）；分子量不一(C4bp最大，D因子最小),极不稳定：对温度（56C，30min失活）、酸碱、Ca、Mg离子、震荡等敏感；活化后才具有酶活性。,五、补体的代谢1、来源：多种细胞合成 肝细胞、巨噬细胞是产生补体的主要细胞。2、补体生物合成的调节 1)基因表达存在组织特异性；
4、2)多种因素调节3、补体的分解代谢 代谢率极快，每天约有一半被更新,第二节 补体激活途径,补体活化的特点:1、激活后才具有酶活性2、严格的级联反应3、生物放大效应,4、可通过三条激活途径发挥生理或病理效应 经典途径 MBL途径 旁路途径 5、在进化和抗感染中，出现或发挥作用的顺序:旁路途径MBL途径经典途径,一、经典激活途径,激活物、参与组分与激活条件1、激活物：Ag-Ab复合物(immune complex，IC)2、参与的固有成分:C1(C1q,C1r,C1s)、C2-9,3、激活条件：抗体参与：IgM、IgG1、2、3 一个C1q须同时结合二个以上Ig的补体 结合点才可被激活。IgM：1
5、个；IgG 2个(以上)仅Ag-Ab的IC才可激活补体,Ag+Ab Ag-Ab C1q C1r C1s(C1酯酶）,1.识别阶段,（二）激活过程,C1的结构,经典途径识别阶段,2.活化阶段:C3转化酶和C5转化酶的形成,C4b2aC3转化酶,C4b2a3bC5转化酶,C4b2aC3转化酶,C4b2a3bC5转化酶,C4b2aC3转化酶,C4b2a3bC5转化酶,活化阶段,C4a C3aC4 C4b C3 C3b C1S C4b2aC2 C2a C2b,C4b2a3b,（C3转化酶）,（C5转化酶）,3、膜攻击阶段(共同末端效应）,C5a C6 C7 C8 C9n(n=12-15)C5 C5b
6、C5b6789n(MAC)C4b2a3b,（C5转化酶）,攻膜复合体（MAC）形成,细胞裂解,MAC的效应机制:,1、胞内渗透压降低，细胞溶解；2、致死量钙离子被动向胞内弥散，细胞死亡。,二、补体活化的旁路途径,不经C1、C4、C2途径，而由C3、B因子、D因子参与的激活过程。,（一）激活物及参与的成分激活物：某些细菌、内毒素（LPS）、酵母多 糖、葡聚糖，凝聚的 IgA、IgG4及其 他哺乳动物细胞。激活物作用：为补体激活提供保护性环境和接触 表面。参与成分：B、D、P因子、C3、C5C9,激活过程1、生理准备：正常情况下C3微量水解的C3b迅速被灭活，浓度极低，却提供激活的物质准备。2、正
7、式激活：病原体提供级联反应场所病原体表面缺乏灭活蛋白,C3bC3bBb,C3 spontaneous hydrolysis,The alternative pathway of complement activation.,C3bBbC3转化酶,C3bBb3b或C3bnBbC5转化酶,旁路途径激活与调节的特点:旁路途径可以识别自己与非己自身细胞表面分布调节蛋白 终止级联反应病原体的表面缺乏调节蛋白 激活旁路途径 旁路途径是补体系统重要的放大机制 C3b正反馈,三、凝集素途径（MBL途径）,激活物与参与成分 1、激活物：病原体表面的甘露糖、甘露糖胺、半乳糖 2、参与的固有成分:甘露糖结合凝集素(
8、MBL),IL-1,IL-6,TNF-,M、PMN,MBL,C反应蛋白,急性期蛋白,微生物感染,MBL相关丝氨酸蛋白酶（MASP）,C2-C9,C反应蛋白可直接激活C1q,激活过程MBL+病原体甘露糖残基 MASP MASP2具有C1S相同的生物学活性，故后过程与经典途径的相同。MASP1直接裂解C3,C1q,C1s,MBL,C1,C1q(rs)2,MASP：MBL-associated serine protease(similar to C1r and C1s).,三条补体激活途径的比较 区别点 经典途径 MBL途径 旁路途径激活物 抗原抗体复合物 病原体表面的 细菌、真菌或 特殊糖结构
9、病毒感染细胞等参与的补体成分 C1C9 C2C9、丝氨酸 C3、C5C9 蛋白酶、MBL B因子、D因子C3转化酶 C4b2a C4b2a/C3bBb C3bBbC5转化酶 C4b2a3b C4b2a3b/C3bBb3b C3bBb3b 作用 适应性体液 固有免疫 固有免疫 免疫的效应阶段 意义 参与感染后期或 早期抗感染 早期抗感染 二次感染的防御,第3节 补体激活的调节（了解）,机体对补体系统活化存在着精细的调控机制，主要包括：控制补体活化的启动；补体活性片段发生自发性衰变；血浆和细胞膜表面存在多种补体调节蛋白，通过控制级联酶促反应过程中酶活性和MAC组装等关键步骤而发挥调节作用。,补体调
10、节蛋白及其功能,补体调节蛋白的作用：1、C1INH：阻止C1q结合C1r、C1s（-）C1酯酶 2、C4bp：阻止C4b与C2结合（-）C4b2a 3、I因子：裂解C3b与C4b,C3b/C4b灭活因子,4、H因子：促进I因子裂解C3b、C4b,C3b/C4b灭活促进因子,5、P因子：稳定C3bBb,正反馈6、C8bp：干扰C8与C9结合，阻止MAC形成,7、DAF：衰变加速因子，促进C3bBb或C4b2a的解离,8、MCP：膜辅蛋白，促进I因子裂解C3b,第四节 补体的生物学意义,(一)补体的生物学功能,1.细胞毒作用,细胞毒作用的意义MAC可导致靶细胞溶解，参与免疫防御，抗菌、抗其他致病微
11、生物和寄生虫。某些病理情况下，补体系统可引起宿主细胞溶解，导致组织损伤与疾病。,2.调理作用(opsonization):C3b、C4b、iC3b可与中性粒细胞（PMN）和M表面的相应受体结合：CR1（C3bR/C4bR，CD35）、CR3（iC3bR、Mac-1，CD11b/CD18）、CR4（iC3bR，CD11c/CD18），促进PMN和M对IC和Ag的吞噬清除。这种调理作用是机体抵御全身性细菌或真菌感染的主要防御机制。,3.炎症介质作用,C3a和C5a被称为过敏毒素，它们可与肥大细胞或嗜碱粒细胞表面C3aR和C5aR结合，触发靶细胞脱颗粒，释放组胺和其他血管活性介质，介导局部炎症反应；
12、C5a对中性粒细胞等有很强趋化活性，可诱导中性粒细胞表达黏附分子，刺激中性粒细胞产生氧自由基、前列腺素和花生四烯酸等，介导局部炎症反应,4.清除免疫复合物：IC借助C3b吸附带有CR1的红细胞、血小板等，最终被巨噬细胞等清除，异常时导致型超敏反应，如SLE、急性肾小球肾炎。,（二）补体的病理生理学意义1机体抗感染防御的主要机制 2参与适应性免疫应答（学习免疫免疫应答章节后再自学）补体介导的调理作用可促进APC摄取抗原，启动适应性IR；可介BCR与CR2/CD19/CD81复合物交联，促进B细胞活化；滤泡树突状细胞（FDC）表面的CR1和CR2可将IC固定其上，从而诱导和维持记忆性B细胞。,3补
13、体系统与血液中其他级联反应系统的相互作用：补体系统与凝血系统、纤溶系统和激肽系统存在密切关 系，四个系统的伴行活化具有重要病理生理意义。,第五节 补体与疾病的关系（自学）,(一)遗传性补体缺损相关疾病 对病原体易感，易患自身免疫性疾病（二）补体与感染性疾病 EB病毒以CR2为受体 麻疹病毒以MCP为受体（三）补体与炎症性疾病,小 结,1.补体系统的概念及其组成。2.比较补体三条激活途径的异同。3.补体系统具有哪些生物学作用?4.试述补体激活的调节机制。,1具有调理作用的补体活性片段是AC3b和C4b BC2b和C4b CC3b和C5bDC3a和C3b EC3a和C5a,2既有趋化作用又可激发肥
14、大细胞释放组胺的补体裂解产物是AC3b BC4b CC4a DC2a EC5a,3能协助清除免疫复合物的补体裂解片段是：AC3a BC3b CC5a DiC3b EC3d,4C1q能与哪些Ig的Fc段结合（）AIgG1、IgG2、IgG3、IgMBIgG1、IgG2、IgG3、IgACIgG1、IgG2、IgD、IgMDIgG2、IgG3、IgG4、IgMEIgG、IgA、IgM、IgG4,5补体系统的组成包括：A参与经典途径的C1-C9 B参与旁路途径的B、D、P因子C参与MBL途径的MBL、丝氨酸蛋白酶、C反应蛋白D补体调节蛋白I因子、H因子、C4bp等ECR1、CR2、CR3等补体受体,1补体的主要产生细胞是 和。2补体的激活过程有、和 三条途径。3补体系统由、和 三大部分组成。4具有调理作用的补体活性片段有、和。被称为过敏毒素的补体活性片段有 和。5经典激活途径的C3转化酶是,C5转化酶是。6旁路激活途径的C3转化酶是,C5转化酶是。7经典激活途径的激活物是。8经典激活途径的激活是从补体系统的 成分 开始，旁路激活途径的激活是从补体系统的 成分开始。9.在补体的三条激活途径中，不依赖于抗体的是 和。,
