慢乙肝抗病毒治疗.ppt

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1、慢性乙型肝炎抗病毒治疗,HBV病原学,1、HBV形态学：属嗜肝DNA病毒科,为部分环状双链DNA。2、病毒基因型：HBV至少有9个基因型（A-J）。我国以B型和C型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素（IFN）治疗应答有关。3、HBeAg阳性患者对IFN 治疗应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型。4、基因型一般不影响核苷酸类似物的疗效。5、HBV感染的潜伏期为30-160天，平均60-90天。,HBV感染的自然史,人感染HBV后，病毒持续6个月仍未清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25-30%将发展成

2、慢性感染，而5岁以后感染者仅有5-10%发展为慢性感染。我国HBV感染者多为围产期或婴幼儿时期感染。,国人感染HBV起始于围产或幼龄期,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/-）,40%肝硬化,95%清除病毒 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎（HBeAg）（HBeAg+/）,1520%肝硬化,Gow pj et al.BMJ 2001;323:1164,自然史,婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动性或低（非）复制期和再活动期。并不是所有感染HBV者都经过以上4

3、期。新生儿期感染HBV，仅少数（5%）可自发清除HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期。但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分（90-95%）可自发清除HBV。少数（5-10%）发展为e抗原阳性慢乙肝。,自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率为2-15%，其中年龄小于40岁，ALT升高，HBV基因A、B型发生率较高。HBeAg血清学转换后，每年有0.5%-1%的患者发生HBsAg清除。CHB患者肝硬化的年发生率为2%-10%，危险因素包括宿主（年龄大、男性、发生HBeAg血清学转换时年龄大于40岁和ALT持续升高），病

4、毒（HBV DNA 2000IU/ml），HBeAg持续阳性，C基因型，合并HCV、HDV或HIV感染及环境（酒精和肥胖）。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。,非肝硬化HBV感染者的HCC年发生率为0.5%-1%，肝硬化患者HCC年发生率为3-6%。发生HCC和肝硬化的危险因素相似。此外，罹患肝硬化、糖尿病、直系亲属有HCC病史、血清HBsAg高水平，以及黄曲霉素均与HCC发生相关。,发病机制,CHB的发病机制较为复杂，迄今尚未完全阐明。大量研究表明，HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展

5、为肝硬化甚至HCC的重要因素。,治疗目标,最大限度的长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失、并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。,治疗终点,理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续

6、的病毒学应答和ALT复常。基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（HBV DNA检测不到）。,抗病毒治疗的适应症,主要根据血清HBV DNA水平、血清ALT和肝脏疾病严重程度来决定，同时结合患者年龄、家族史和伴随疾病等因素，综合评估患者疾病进展风险后决定是否启动抗病毒治疗。动态的评估比单次的检测更具有临床意义。对于HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，可以考虑观察3-6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，且ALT持续升高，再考虑抗病毒治疗。,推荐接受抗病毒治疗的的人群同时满足以下条件,1、HBV DNA水平：HBeAg阳性者，HBV-DNA105拷贝/

7、ml(相当于2万IU/ml);HBeAg阴性者，HBV-DNA104拷贝/ml(相当于2千IU/ml)；2、ALT水平：一般要求ALT持续升高 2ULN;如用干扰素治疗，一般情况下应10ULN，血清总胆红素应 2ULN；,对于持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：,（1）存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。（2）ALT持续处于1ULN至2ULN之间，特别是年龄大于30岁，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予看病毒治疗（B2）。（3）ALT持续正常（每3个月检查一次），年龄

8、大于30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，若明显肝脏炎症或纤维化则给予抗病毒治疗（B2）。（4）存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。,需要特别提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。,推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统,推荐CHB肝脏组织炎症坏死的分级和纤维化程度采用Metavir评分系统,Knodell HAI,既往常用的Knodell的组织学活动(Histologicalactivity inde

9、x,HAI)评分系统，分别按界面性炎症、及桥接坏死的程度按0-10分评定；按小叶内肝细胞变性和坏死的范围及汇管区的炎症状况分别记分为0-4分，按纤维化的程度分别记1-4分。根据治疗前后的分值变化来评定药物治疗的效果，如治疗后较治疗前总分值2分以上者为改善；HAI变化+1-1为未改善；HAI上升2分时为恶化。Knodell评分系统在炎症活动度方面划分较细致易于掌握，但在纤维化分值方面偏低，过于简单。,慢性肝炎炎症活动度（G）分级标准,慢性肝炎纤维化程度（S）分级标准,慢性HBV感染者管理流程图,治疗应答,病毒学应答：指血清HBV DNA检测不到或低于检测下限，或较基线下降2log血清学应答：a.

10、HBeAg的血清学应答：指HBeAg转阴或HBeAg血清学转换 b.HBsAg的血清学应答：指HBsAg转阴或HBsAg血清学转换生化学应答：指血清ALT、AST恢复正常。分为治疗结束时的应答及治疗结束后的应答，后者的定义是治疗结束后1年内每3个月复查一次ALT，均维持正常组织学应答：肝脏组织炎症坏死降低2分，且无纤维化评分的增高；或按Metavir评分，肝纤维化化评分降低1分。,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程不固定（相对长疗程）HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异,干扰素疗程相对固定（有限疗程）HB

11、eAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需皮下注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,（一）干扰素IFN,机制：IFN是受病毒感染的宿主细胞对抗病毒及其核酸所产生的抗病毒蛋白，它可与受染细胞表面的IFN受体结合，活化细胞膜腺苷环化酶，形成cAMP，进而激活细胞内产生抑制病毒增生的物质。干扰素还具有免疫调节活性，能提高NK细胞活性、激活巨噬细胞的抗原处理功能、提高特异性CTL应答、增加MHC（组织相容复合物）I类分子的表达、诱导T细胞产生IFN-r等，提高抗病毒效应。,干扰素扰病毒治疗,我国已批准普通干扰素（IFN-2a、2b、1b）和聚乙二醇化干扰素(Peg IFN-2a、2b)用

12、于治疗慢性乙型肝炎。与普通干扰素比较，聚乙二醇化干扰素在体内清除率减慢，半衰期长达40-100小时，故能较长时间维持恒定浓度，减少体内HBV DNA复制的机会，增加疗效。普通干扰素治疗CHB患者具有一定的疗效。Peg IFN相较于普通IFN能取得相对较高的HBeAg血清转换率、HBV DNA抑制及生化学应答率。,多项国际多中心随机对照临床试验显示，HBeAg阳性的CHB患者，采用Peg IFN-2a 180ug/周治疗48周，停药随访24周时e抗原血清转换率为32%-36%，对于HBeAg阳性的CHB患者，应用Peg IFN-2b也可取得类似的HBV DNA抑制，e抗原血清转换、表面抗原消失率

13、。对HBeAg阴性CHB患者（60%亚洲人）用Peg IFN-2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA1*104拷贝（相当于2000IU/ml）的患者为43%，停药后随访48周时为42%；HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增加至8%。有研究显示延长PegIFN疗程至2年可提高治疗应答率，但考虑延长治疗带来的更多不良反应和经济负担，从药物经济学角度考虑，现阶段并不推荐延长治疗。,个体化治疗,1、普通干扰素剂量为3-5MU,每周3次或隔日一次，皮下注射，一般疗程至少为6个月，如有应答，为提高疗效可延长疗程至1年或更长。可根据患者应答和耐受情况适当调整剂量及疗程，如治

14、疗6月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。2、Peg IFN-2a的剂量为180ug,每周一次，皮下注射；或Peg IFN-，每周一次，皮下注射，疗程均为1年。具体剂量和疗程可根据患者应答及耐受性等因素进行调整。,乙型肝炎治疗推荐方案为：IFN-a 3-5MU，每周三次，4-6个月。部分应答者可延长疗程至12个月。约40%的慢性乙型肝炎病人可获得完全应答。完全应答的指标是谷丙转氨酶(ALT)正常，HBV-DNA阴性，HbeAg阴性，抗-HBe阳转。完全应答并不意味着病毒彻底消除，10%20%的患者在1年内病情可再活动，对再活动或复发病人再次给予IFN-a治疗，仍然有良好效果。使用干扰素要严格

15、掌握适应症，在HBeAg阳性或阴性伴有谷丙转氨酶升高时才可能达较好的效果。,干扰素因其具有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重，如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者耐受情况逐渐增加至预定的治疗剂量。对失代偿期肝硬化患者属于禁忌症。对普通干扰素治疗后复发的患者，再用普通干扰素治疗仍可获得疗效，亦可换用其他普通干扰素亚型、长效干扰素或核苷酸类似物治疗。,IFN抗病毒疗效的预测因素,治疗前的预测因素：具有以下因素的HBeAg阳性CHB患者接受PegIFN治疗HBeAg血清学转换率更高：HBV-DNA2*108IU/ml；高ALT水平；基因型为A或B型；基线低HBsAg水平；肝组织炎症坏死G2

16、以上；HBeAg阴性CHB患者尚无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。在有抗病毒指征的患者中，相对年轻的患者（包括青少年患者）、希望近年生育的患者、期望短期完成治疗的患者和初次接受抗病毒治疗的患者，可优先考虑PegIFN治疗。,治疗过程中的预测因素：HBeAg阳性的CHB患者治疗24周HBsAg和HBV DNA的定量水平是治疗应答的预测因素。接受PegIFN治疗，如果24周HBsAg20000IU/ml，建议停止PegIFN治疗，改用NAs治疗。,HBeAg阴性的CHB患者治疗过程中HBsAg的下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如经过12周治疗后HBsAg未下降且HBV

17、DNA较基线下降20000IU/ml，建议停止治疗，改用NAs治疗（B1）。（2）HBeAg阴性CHB，IFN和PegIFN的推荐疗程为1年。若经过12周治疗未发生HBsAg定量的下降，且HBV DNA较基线下降 2log10IU/ml，建议停用IFN，改用NAs治疗（B1）。,干扰素治疗的监测、随访,治疗前应检查（1）生化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能。（2）血常规、甲状腺功能、血糖、尿常规。（3）病毒学标志：包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平；（4）对于中年以上患者，应做心电图检查和测血压。（5）排除自身免疫性疾病；（6）HCG检测排

18、除妊娠。治疗过程中应检查：（1）开始治疗后的第一个月，应每1-2周检查一次血常规，以后每月检查一次，直至治疗结束。（2）生化学指标包括ALT/AST等，治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3月1次。（3）病毒学标志，治疗开始后每三个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA。（4）其他，每三个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标。如治疗前就已存在甲功异常或已患糖尿病患者，应先用药物控制甲功异常或糖尿病，然后再开始干扰素治疗，同时应每月监测甲功和血糖水平。应定期评估精神状态，对出现明显抑郁症和有自杀倾向患者，应立即停药并密切监护。,干扰素不良反应、处理,1、流感

19、样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射干扰素，或在注射同时服用解热镇痛药。2、一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞（中性粒）和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数0.75*109/L和、或血小板50*109/L，应降低IFN剂量；1-2周后复查，若恢复，则逐渐加至原量。如中性粒绝对数0.5*109/L和、或血小板30*109/L，应停药。对中性粒明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗。,3、精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神病症状。对症状严重者，应及时停用IFN，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。4、自身免疫性疾病：一些患

20、者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室会诊共同诊治，严重者应停药。5、其他少见不良反应：包括肾损害（间质性肾炎、肾病综合征、急性肾衰竭等）；心血管并发症：心律失常、缺血性心脏病、心肌病等；视网膜病变、听力下降、间质性肺炎等，应停药。,干扰素治疗禁忌,绝对禁忌包括：妊娠或短期内有妊娠计划、精神病史（具有精神分裂症或严重抑郁症等病史）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫性疾病、伴有严重感染，视网膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性疾病等基础疾病。相对禁忌：甲状腺疾病、既往抑郁病史，未有效控制的糖尿病

21、和高血压，治疗前中性粒计数1.5*109/L和、或血小板90*109/L。,（二）核苷（酸）类似物（NAs）,已经批准用于慢乙肝治疗的核苷类似物有5种：拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)、替诺福韦酯(TDF)。抗病毒机制：HBV属于DNA病毒，核苷类似物在体内磷酸化生成三磷酸核苷类似物，具有抑制病毒DNA聚合酶的作用，并与核苷酸竞争掺入病毒的DNA链，终止DNA链的延长和合成，从而达到抑制病毒复制的作用。,ETV和TDF是强效HBV抑制剂，有较高的耐药基因屏障，作为单药治疗的一线用药（A1）LdT（替比夫定）是较强的HBV抑制剂，但耐药基因屏障低，

22、在基线病毒量高的患者或治疗24周HBV DNA不转阴的患者中耐药率高。,拉米夫定(LAM),FDA批准时间：1998年 我国SFDA已批准lLAMa用于肝功能代偿的成年CHB患者口服100mg 1次/d，可明显抑制HBV DNA水平HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1,2,3,4,5年时分别为16%、17%、23%、28%、35%。随治疗时间延长，病毒耐药突变发生率增高（第 1,2,3,4年分别为14%、38%、49%和66%）潜在副作用：-上市后不良事件：肌病、神经病变、胰腺炎罕见妊娠毒性分级：C乳汁中含有药物：是,阿德福韦酯ADV,在体内水解为阿德福韦，通过与病毒DNA聚合酶

23、或反转录酶竞争性抑制，能渗入病毒DNA，终止病毒DNA链的延伸，长期抗病毒效果好。国内外随机双盲临床试验表明，HBeAg阳性CHB患者口服ADV可明显抑制HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎症坏死和纤维化。HBeAg血清学转换率随治疗时间延长而提高，治疗1,2,3,5年时分别为12%、29%、43%、48%。治疗5年时累积耐药基因突变发生率为29%。ADV联合LAM，对于LAM耐药的CHB患者能有效抑制HBV DNA，且联合用药者对ADV的耐药发生率更低。,阿德福韦,FDA批准时间：2002年治疗一年降低HBV幅度，log：-3.5治疗一年e抗原血清转换率：12%耐药率：5年29%

24、潜在副作用：高剂量有肾毒性上市后不良事件：治疗5年时3%-8%出现血清肌酐升高超过0.5mg/dl，但为可逆性。国家食药监总局要求警惕ADV长期使用后可能导致低磷血症及骨软化风险。妊娠毒性分级：C乳汁中含有药物：不详儿科适应症，时间：12-17岁，2008,恩替卡韦ETV,是一种2-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，通过抑制HBV DNA聚合酶和反转录酶，从而抑制病毒核酸的转录和复制。该药具有很强的抗病毒活力，长期应用耐药发生率较低，可有效地治疗慢乙肝。III期临床试验ETV治疗48周时，HBeAg阳性CHB患者中，HBV DNA转阴（300拷贝/ml）率为67%、HBeAg血清转换率为21%、ALT

25、复常率为68%、肝组织病变改善率为72%。HBeAg阴性CHB患者中，HBV DNA转阴（300拷贝/ml）率为90%、ALT复常率为78%、肝组织病变改善率为70%。ETV治疗5年随访研究表明，HBeAg阳性CHB患者HBV DNA转阴（300拷贝/ml）率为94%，ALT复常率为80%。88%获得肝纤维化改善，40%肝硬化逆转。,恩替卡韦,FDA批准时间：2006年治疗一年降低HBV幅度，log：-6.9治疗一年e抗原血清转换率：21%耐药率：初始CHB患者5年的累积耐药发生率为1.2%，在已发生LAM耐药的患者中治疗5年的累积基因型耐药发生率升高至51%。潜在副作用：严重肝病发生乳酸酸中

26、毒报告。在动物模型可发生实体肿瘤上市后不良事件：极为少见。妊娠毒性分级：C乳汁中含有药物：不详儿科适应症，时间：无，16岁,替比夫定LDT,是左旋核苷类似物，用于治疗慢性乙型肝炎。有较高的HBeAg血清转换率，耐药率低于拉米夫定，可用于妊娠中晚期孕妇的抗乙肝病毒治疗。国内III期临床试验的52周结果及全球多中心研究104周结果均表明，LdT抗病毒活性优于LAM，且耐药发生率低于LAM，但总体耐药率仍然偏高。LdT的总体不良事件发生率和LAM相似，但治疗52周和104周时发生3-4级肌酸激酶（CK）升高者为分别7.5%和12.9%，而LAM组分别为3.1%和4.1%。本品和干扰素类合用时可致末梢

27、神经病，应列为禁忌。,替比夫定,FDA批准时间：2006年治疗一年降低HBV幅度，log：-6.4治疗一年e抗原血清转换率：22%耐药率：2年25%潜在副作用：-上市后不良事件：肌病妊娠毒性分级：B乳汁中含有药物：是儿科适应症，时间：无，16岁,替诺福韦酯,是一种与阿德福韦酯相似的单磷酸腺苷类似物，在体内转化为替诺福韦起效，对HBV DNA聚合酶或反转录酶有强大抑制作用。除用于治疗艾滋病之外，美国FDA已经于2008年批准用于治疗慢乙肝。临床研究显示替诺福韦酯比阿德福韦酯具有更强更快的抗乙肝病毒作用。TDF治疗NAs经治患者48周至168周的研究显示，无论是LAM耐药、ADV耐药、ETV耐药，

28、还是ADV应答不佳、LAM和ADV联合耐药的情况下，TDF都表现出较高的病毒学应答，且耐受性良好。经过8年TDF相关治疗，未检测到TDF耐药。,替诺福韦酯,III期临床试验表明，TDF治疗48周时，HBeAg阳性CHB患者中HBV DNA转阴（400拷贝/ml）率为76%、HBeAg血清转换率为21%、ALT复常率为68%。HBeAg阴性CHB患者中，HBV DNA转阴（400拷贝/ml）率为93%、ALT复常率为76%。TDF治疗5年的组织学改善率为87%，纤维化逆转率为51%。经过8年的TDF治疗，HBeAg阳性CHB患者HBV DNA转阴（400拷贝/ml）率为98%，HBsAg 消失率

29、为13%。HBeAg阴性患者的 HBV DNA转阴（400拷贝/ml）率为99.6%。未检测到TDF耐药。,替诺福韦酯,FDA批准时间：2008年治疗一年降低HBV幅度，log：-6.2治疗一年e抗原血清转换率：21%耐药率：2年0%潜在副作用：在动物模型中有肾脏毒性上市后不良事件：肾脏毒性（血肌酐升高），长期用药应警惕肾功能不全和低磷型骨病的发生。妊娠毒性分级：B乳汁中含有药物：是儿科适应症，时间：无，18岁,HBeAg阳性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总,HBeAg阴性CHB患者各种抗病毒药物的疗效汇总,应用NAs治疗CHB，强调首选高耐药基因屏障的药物。无论对于HBeAg阳性还是HBe

30、Ag阴性CHB初治患者，均优先推荐选用ETV、TDF。,NAs治疗中的监测,（1）生化学指标：主要有ALT、AST、胆红素和白蛋白等。治疗开始后每月一次，连续三次，以后随病情改善可以每三月一次。（2）病毒学和血清学标志：HBV DNA、HBsAg、HBeAg和抗-HBe。治疗开始后每3月检测1次。（3）根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等，必要是可检测血磷和乳酸。（4）无创性肝纤维化检测，如肝脏弹性检测。（5）如条件允许，治疗前可考虑肝组织活检。,密切关注患者治疗依从性问题,包括用药剂量、使用方法、是否有漏用药物或自行停药、自行减量、自行延长服药间隔时间等情况，确保患者已经了解随

31、意停药可能导致的风险，提高患者依从性。,少见、罕见不良反应的预防和处理,NAs总体安全性和耐受性良好，但可能出现如肾功能不全（主要见于ADV）、低磷性骨病（主要见于ADV和TDF治疗）、肌炎（主要见于LdT治疗）、横纹肌溶解（主要见于LdT治疗）、乳酸酸中毒（可见于LAM、ETV和LDT）等。治疗前应仔细询问相关病史，减少风险。对治疗中出现血肌酐、CK、乳酸脱氢酶明显升高或血磷下降，并伴相关临床表现如全身情况变差、明显肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者，应密切观察，一旦确诊为药物相关的肾损害、低磷血症、肌炎、横纹肌溶解或乳酸酸中毒应及时停药或改用其他药物，并给予积极的相应治疗干预。,NAs治疗疗程

32、,（1）HBeAg阳性CHB：NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清转换后，再巩固至少3年（每隔6个月复查1次）仍保持不变，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。（2）HBeAg阴性CHB：NAs治疗建议达到HBsAg消失且HBV DNA低于检测不到，再巩固治疗1年半（经过至少3次复查，每次间隔6个月）仍保持不变时，可考虑停药。（3）代偿期和失代偿期乙型肝炎肝硬化：对于病情已经进展至肝硬化的患者，需要长期抗病毒治疗。,耐药的预防和治疗,1、严格评估患者是否需要抗病毒治疗：对于肝脏炎症病变轻微、难以取得持续应答的患者（如ALT正常、HBeAg阳性的免

33、疫耐受期），特别是当这些患者30岁时，不宜开始抗病毒治疗。2、NAs的选择：初治时优先推荐ETV或TDF。,3、治疗中定期检测HBV DNA以及时发现原发性无应答或病毒学突破。一旦发生病毒学突破，需要进行基因型耐药的检测，并尽早给予挽救治疗。对于NAs发生耐药者，改用PegIFN治疗的应答率较低。,NAs治疗无应答的处理,在依从性良好的情况下，使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳的患者，应及时调整治疗方案继续治疗。,特殊情况：干扰素治疗无应答,经规范的普通IFN或PEG IFN治疗无应答者，若有治疗指征可以选用NAs重新治疗（A1）。,HBV/HIV合并感染患者的处理,特殊人群

34、的治疗-HBV/HIV合并感染,对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗。一过性或轻微ALT升高（1-2ULN）的患者，建议肝组织活检或无创肝纤维化评估。对于没有进行（抗逆转录病毒治疗）ART治疗和近期不需要进行ART治疗的患者，应当选用无抗HIV活性药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇干扰素a,阿德福韦酯。尽管替比夫定无抗HIV活性，但在这种情况下也不应选用。,对于将要同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应当选用对这两种病毒均有效的药物，优先选用拉米夫定加替诺福韦酯或恩曲他滨加替诺福韦酯。对于正在接受有效ART治疗患者，若ART方案中无抗乙肝病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素a、

35、NAs。当需要改变ART方案时，不应当在无有效药物前就中断抗乙肝病毒的有效药物，除非患者已经获得e抗原血清学转换，并完成了足够的巩固治疗时间。,合并HIV感染的患者 HIV阳性的慢性乙肝患者肝硬化、HCC的发生危险增加。治疗HIV感染导致的免疫重建可以引起乙肝活动。推荐大多数重叠感染患者一开始就同时接受抗HIV和抗HBV治疗。PEG-IFN、阿德福韦和替比夫定尚未被证明能够抗HIV，拉米夫定、恩替卡韦和替诺福韦能够有效地同时抗HBV和HIV,应用化疗和免疫抑制剂治疗的慢乙肝,慢性HBV感染患者在接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗过程中，大约有20%-50%患者可以出血乙型肝炎再活动，重者出现急性肝功能

36、衰竭甚至死亡。预防性抗病毒治疗可以明显降低乙型肝炎的再活动。并建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。对于所有因其他疾病而接受化疗、免疫抑制治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，并评估接受免疫抑制剂的风险程度。在开始免疫抑制剂及化疗药物前1周开始应用抗病毒治疗。对HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可以考虑预防使用抗病毒药物。在化疗和免疫抑制治疗停止后，应当继续NAs治疗至少6个月；若应用B细胞单克隆抗体者，停止化疗后继续NAs治疗至少12个月。NAs停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和检测。,HBV和HCV合并感染,综合患

37、者HBV DNA水平、HCV RNA水平以及ALT情况，采取不同治疗方案。对HBV DNA低于检测下线，HCV RNA可检出者参照HCV治疗方案（A1）。HBV DNA和HCV-RNA均可检出，应先用标准剂量PegIFN和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA下降2 log10IU/ml或升高，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接作用抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗（A1）。,乙型肝炎导致的肝功能衰竭,（1）对HBsAg阳性或HBV DNA阳性的急性、亚急性、慢加急性及慢性肝功能衰竭患者应尽早应用NAs抗病毒治疗（A1）。（2）建议选择ETV或TDF（A1）。（3）抗病毒治疗应持续至

38、发生HBsAg血清血清学转换（C1）。（4）抗病毒治疗中应注意检测血浆乳酸水平。,乙型肝炎导致的HCC,（1）较多的研究显示HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，且抗病毒治疗可显著延长HCC患者的无复发生存率及提高总体生存率。（2）因此，对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗（A1）。,肝移植患者,（1）对于HBV相关疾病接受肝移植的患者，推荐尽早使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的NAs治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止移植肝再感染。（2）对于移植肝HBV再感染低风险者，即移植前患者HBV DNA不可测，可在移植

39、前直接予ETV或TDF治疗，术后无需使用HBIG。（3）对于移植肝HBV再感染高风险患者，术中无肝期给予HBIG，移植后NAs联合HBIG抗病毒，推荐NAs选用ETV或TDF。（4）HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。,妊娠相关情况处理,我国目前有HBV携带者约9600万，女性占40%，孕妇携带乙肝病毒约5-10%，围产期母婴传播是HBV最主要传播途径之一。自采取新生儿注射乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白联合免疫以来，婴儿感染率已明显下降，但仍有约10%的婴儿阻断失败。研究表明：母婴阻断失败的主要原因是宫内感染，而发生宫内感染的婴儿目前尚无补救措施。孕妇血清中HBV-D

40、NA载量与母婴传播呈正相关，降低母血病毒载量能降低宫内感染的风险。阻断母婴传播是乙肝的源头预防。,“母婴传播”概念,指乙型肝炎表面抗原阳性的母亲；尤其是表面抗原、e抗原双阳性的母亲；在妊娠和分娩的过程中，将乙肝病毒传播给胎儿或新生儿，引起婴儿HBV感染的过程。,母婴传播途径,一是产前传播：种系传播&宫内传播。1、种系传播是指经卵子或精子传播，其可能性已被证实。2、婴儿在母体内通过血液循环而感染乙肝病毒，这种垂直传播方式引起的感染约占5-15%，母婴阻断失败主要发生在宫内感染的病例。）,母婴传播途径,二是产时传播。即在分娩时婴儿的皮肤、黏膜擦伤或胎盘剥落时，母亲血液中的病毒通过破裂的胎盘，进入脐

41、带血，而进入新生儿体内。这一过程感染的可能性最大，这种情况也最为多见。羊水和阴道分必物也含有病毒，也可以传播乙肝。这类新生儿出生时HBsAg及HBV-DNA多为阴性，或为低滴度，出生后主被动免疫可阻断继续感染。,母婴传播途径,三是产后传播。婴儿与母亲的密切接触、母乳喂养，水平传播病毒。产时传播及产后传播可通过乙肝疫苗接种及高效价乙肝免疫球蛋白注射得到有效预防和控制。产后属于水平传播对新生儿采用主被动免疫多能阻断成功，但对疫苗无应答的少数婴幼儿，免疫治疗不能阻断，这种危险性在于耳鼻面部有破损的溢奶婴儿尤为明显。故产后抗病毒治疗，降低婴幼儿对HBV的暴露，是防止传播的有效方法。,HBV母婴阻断,1

42、、免疫治疗（主动、被动）被动免疫：出生12小时内、1月分别注射高效价乙肝免疫球蛋白200单位；主动免疫：重组酵母乙肝疫苗10g于0、1、6月龄分别注射。HBIG系经乙肝疫苗免疫健康人后，采集的高效价血浆或血清分离提取制备的高效价免疫球蛋白制剂，属被动抗体。,新生儿出生后马上注射乙肝免疫球蛋白（HBIG）注射的时间十分关键，应在出生后马上注射，越快越好。注射HBIG+乙肝疫苗，是阻断母婴传播的较好途径。指南推荐对HBsAg阳性母亲所生新生儿，应在出生后24h尽早（最好在出生后12h）在一侧三角肌注射100200 IU的HBIG，另一侧三角肌注射10 g重组酵母乙型肝炎疫苗，于1、6月各注射10

43、g重组酵母乙型肝炎疫苗。乙肝病毒主要是在分娩过程中进入体内，出生后马上注射，HBIG进入人体后能马上中和病毒。病毒进入肝脏，HBIG 就不能起作用。新生儿在出生12h内注射HBIG乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳。,2、抗病毒治疗：对于有生育要求的CHB患者，若有治疗适应证，应尽量在孕前应用IGN或NAs治疗，以期在孕前6个月完成治疗，治疗期间采取可靠避孕措施。待外周血HBV-DNA转阴后妊娠。但有很多慢性感染着孕期检查才发现感染HBV，另有部分妇女孕前治疗效果不佳或不愿孕前治疗者只能孕中晚期行母婴阻断及新生儿主被动免疫，减少母婴传播。HBV DNA水平是影响HBV母婴传播的最关

44、键因素。,3、其他分娩过程中缩短产程，减少胎儿与母体接触时间，避免吸入羊水、血液及其他分泌物，减少产时感染，避免侧切、产钳、胎头吸引等损伤新生儿皮肤黏膜，出生后立即沐浴，减少母儿亲密接触，按时预防接种（出生后立刻注射），定期复查婴幼儿体内抗体滴度，滴度低时及时加强免疫,产后属于水平传播对新生儿采用主被动免疫多能阻断成功，但对疫苗无应答的少数婴幼儿，免疫治疗不能阻断，这种危险性在于耳鼻面部有破损的溢奶婴儿尤为明显。故产后抗病毒治疗，降低婴幼儿对HBV的暴露，是防止传播的有效方法。,妊娠期间药物安全性分类,美国FDA根据妊娠期间药物的安全程度把药物分为五类：A类：动物实验和临床观察未发现对胎儿有损

45、害B类：动物实验证实对胚胎没有危害，但临床研究未能 证实或无临床验证资料C类：仅在动物实验证实对胚胎有致畸或杀胚胎作用，但人类缺乏研究资料证实D类：临床有资料证实对胎儿有危害，但治疗孕妇疾病 的疗效肯定，又无代替药物，权衡利弊后再用X类：证实对胎儿有危害，妊娠期禁用,拉米夫定、替比夫定、恩曲他滨和替诺福韦被归入B类如果应用这些药物对于母亲和胎儿所带来的收益超过风险，则可以应用这些药物。恩替卡韦和阿德福韦在动物实验中证实有胚胎和胎儿毒性，被归入C类。普通干扰素和聚乙二醇干扰素由于具有抗增殖作用在妊娠期间禁忌应用。,拉米夫定,目前已有多项研究表明在妊娠晚期使用拉米夫定是安全的能有效地预防胎儿子宫内

46、HBV感染，减少乙肝疫苗免疫的失败率，提高母婴传播阻断率,替比夫定,替比夫定属于妊娠期安全程度的B类药物，其优势在于：抗病毒作用比拉米夫定强而快第1年的病毒耐药率低在妊娠晚期有可能更快地达到抑制病毒复制的目的，降低病毒载量，减少母婴传播阻断的失败率。,替诺福韦,替诺福韦即将在我国进行临床试验，国外的研究已经证实：替诺福韦的抗病毒效果较强：治疗12个月时85%的患者血清中HBV-DNA消失；替诺福韦的耐药率较低，与拉米夫定、替比夫定和恩替卡韦无相同耐药位点，且对阿德福韦酯应答不佳的患者仍然有效；替诺福韦属于妊娠期安全程度B类药物，且已经用于HIV感染的妊娠妇女，并有少量安全性数据。,对于妊娠期间

47、CHB患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后可以使用TDF或LdT抗病毒治疗。抗病毒期间意外妊娠的患者，如应用IFNa治疗，建议终止妊娠。如口服妊娠B级药物（LdT或TDF）或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下可继续治疗；若应用的是ETV和ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF或LdT继续治疗，可以继续妊娠。,免疫耐受期妊娠患者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙肝免疫预防及母亲有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母亲传播的发生率。妊娠中后期如果HBV DNA载量2*106IU/ml，在与患者充分沟通、知情同意基础上，可

48、于妊娠第24-28周开始给予TDF、LdT或LAM。可于产后停药，并加强随访和监测。产后可以母乳喂养。,妊娠相关情况处理,育龄期妇女有指征者,治疗中妊娠者,妊娠中乙肝发作者,IFN或NAs,LAM/LdT/TDF,充分告知签署知情同意,有效避孕,继续 LAM/LdT/TDF治疗,充分告知签署知情同意,男性抗病毒治疗患者的生育问题,应用干扰素治疗的男性患者应在停药6个月方可考虑生育应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子的不良影响，可在与患者充分沟通的前提下考虑生育,儿童患者,儿童的HBV感染者常处于免疫耐受期，通常不考虑抗病毒治疗。对于进展期肝病或肝硬化患儿，应及时抗病

49、毒治疗，但需考虑长期治疗安全性及耐药性问题。目前FDA批准用于儿童患者治疗的药物包括普通IFN（2-17岁）、LAM（2-17岁）、ADV（12-17岁）、ETV（2-17岁）、和TDF（12-17岁）。,儿童患者,临床试验表明普通干扰素治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。在知情同意的基础上，2-11岁也可选用ETV治疗，12-17岁可选用ETV或TDF治疗，剂量参照美国FDA和世界卫生组织（WTO）推荐意见。,肾功能损害患者,NAs抗病毒治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。NAs多数以药物原型通过肾脏清除，因此需更具肾功能受损程度进行给药间隔和/或剂量调整，具体剂量调整方案可参考相关药品说明书。对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的CHB患者，应尽可能避免应用ADV或TDF，推荐使用LdT或ETV。,谢谢！,