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1、新药立项考虑与临床前评价,北京昭衍新药研究中心股份有限公司 左从林,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价,1 药物的基本特征和评价,新药的概念:创新程度:新的物质(Molecule)及相应的新制剂(Formulation)：对已经上市的药品进行技术改造：如改变给药途径，增加新适应症，改变剂型或复方产品活性成份：化学药品（Chemicals)生物制品(Biologics)中药和植物药(TCM&Botanics),成为药物的基本条件:,安全、有效、质量可控,临床前评价的目的,证明开发的产品具备了成药性揭示药物特点，支持拟定的临床方案 药学特点、疗效特点
2、、安全性特点药学药理毒理学,药物研究与开发过程,筛选,上市产品,临床前评价,I 期,II期,III 期,注册,药物发现阶段,药物开发阶段,上市阶段,机制研究药效筛选毒性探索小量生产,中试生产质量研究药效评价代谢评价毒理学评价,长期毒性致癌试验生殖毒性药学研究机制研究,注册,资料准备样品准备药品检验药审,临床报告药品检验药审,上市后再评价IV期,发现新药的途径,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药研究开发的组织管理,2 立项,成药性判断商业价值判断其它需求判断,立项,没有满足的临床需要（Unmet Need)没有产品视网膜色素变性、超级细菌、老年痴呆症产品效果
3、不好抗肿瘤药产品安全性不好全身毒性、局部毒性其它不足：使用的顺应性、价格,立项,创新方式新靶点Me-too药物Me-better药物剂型改造和长效化,新靶点,靶点与疾病的关系（关键靶点）更多的机制研究分子结构与功能筛选 成药性研究（更多的探索）,Me-too 药物,同一个靶点、相似或不相似的分子有没有不同之处？选择性、亲和力量效关系安全性同类药物的研发情况：数量和进展,Me-better,具有不可替代的特点更好的有效性采用最严格的比较方式更安全影响临床用药安全和患者生活质量两者兼而有之,Me-better？,不具有明显价值的优势临床已经有优良的、广泛接受的产品有效持续时间略长活性有所增加次要安
4、全性指标改善带来：新分子未知的隐患,无目的的模仿,只想仿某类药物，但没有分析这类药物的不足、没有明确改进方向 具有该类药物的基本特征，但没有任何特点Me-worse,剂型改造,提高临床用药的顺应性提高生物利用度改变药物代谢特征改变原剂型的局部毒性不能为了改造而改造,长效化药物,长效化方法选择：适合药物分子特性，减少长效化带来的问题 分布改变、免疫原性改变合适的半衰期：适合疾病治疗、方便用药、副作用可控,立项,生产技术可行生产出足够的产品，支持临床前和临床试验具备大规模生产的可能质量能够控制,立项,临床前评价可行 有（可以建立）相关模型 关键技术方法可以建立,立项,临床试验可行有客观评价指标临床
5、安全性风险可接受,立项,社会目标：有益人类健康商业（公司）目标：盈利团队目标：能上临床/上市,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价,药物筛选,通过一系列试验从大量的候选分子中筛选出一个或几个具有成药可能的分子探索成药的可能性、机制和特点初步确定适应症或对拟定适应症的支持,候选药物确定,候选药物分子：拟做系统的开发研究 通过小规模的综合试验，获得其具有成药性的证据。小试产品 质量有控制,候选药物,药学特性：工艺可行 活性可测定 稳定性可解决生物学特性 与相似产品比较有特点 有效性、安全性、免疫原性社会学特性：使用顺应性、经济,候选药物,以化学药物为例
6、的实验内容：与靶标结合的特异性和亲和力初步稳定性研究生物分析方法建立作用机制初步研究初步有效性试验生物利用度、代谢特性及比较性研究（PK/PD试验）遗传毒性单次或多次给药的毒性探索,候选药物,以蛋白质药物为例的实验内容：初步活性测定方法初步稳定性研究生物分析方法建立体外活性及比较试验体内活性及比较性试验初步有效性试验生物利用度、半衰期及比较性研究（PK/PD试验）单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较,候选药物,以基因治疗药物为例的实验内容：初步活性测定方法：载体、表达产物初步稳定性研究生物分析方法建立体外活性及比较试验：载体、表达产物体内活性及体内过程试验（PK/PD试验）生物分布、表达
7、、持续时间 疗效及相关机制探索，建立疏通出现疗效的证据链 初步有效性试验单次或多次给药的毒性探索免疫原性试验和比较,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5新药的综合评价,药物开发,系统评价药物特性，以支持立题依据，支持拟定的临床方案药物的安全性特点对拟定的适应症的治疗特点药学特点,4.1 临床前评价计划,制定一个系统的开发计划，统筹药学、药理学和临床计划 临床定位与适应症：不在广、而在有特点 临床研究总体考虑：本次申报的目标是I、II、III 药学计划：中试生产、质量标准、样品供应 计划 药理学、毒理学评价计划 预实验、方法学建立和验证 正式试验,4.1 临床前评
8、价计划,项目管理：公司主管领导：项目总负责人：分题（专题）负责人：技术负责人,4.1 临床前评价计划,公司主管领导：制定研发目标和时间进度 项目总负责人：制定初步计划 背景研究、项目进展、初步打算 内部讨论、修改 专家讨论：形成专家意见和建议 公司领导批准总体研究计划 项目总负责人：安排课题负责人和进度要求分工明确、核查到位！,4.2 临床前评价内容,4.2.1 临床前药效学评价,有效性是新药治病救人的首要条件药效评价必须及早开展药效试验的样品要求较低结合药效开展一些机制研究，以验证起效原理,药效学研究的目的,药效学研究的目的：药效作用特点确定新药对预期临床适应症是否有效确定新药的作用强度（量
9、效关系）确定合适的给药间隔（时效关系）确定合适的给药途径及其它特点药效作用与机制关系药效与代谢的关系（PD/PK)影响药效的因素,药效学评价实验设计,药效研究的基本要求如下：方法应有两种以上，其中必须有整体实验或动物模型实验，所用方法和模型要能反应药理作用的本质指标应能反映主要药效作用的药理本质，应明确、客观、可定量剂量设计和给药方式能反应量效关系和时效关系，应能得出有效剂量范围以及对应的药物暴露水平给药途径应与临床用药途径一致或能反应临床疗效。实验设计原则：重复、随机、对照,4.2.2 药代动力学研究,功能研究药物代谢特性药理学试验相关动物的选择有效性与安全性的代谢基础临床与临床前研究剂量嫁
10、接的桥梁,4.2.2 药代动力学试验,揭示药物代谢特点体外：代谢与转化体内：吸收、分布、代谢、消除,4.2.2 药代动力学试验,选择相关动物（化学药）代谢产物(肝药酶、非肝药酶）代谢动力学 最早需要开展的试验之一！,4.2.2 药代动力学试验,有效性与安全性的代谢基础药物暴露特性：AUC、Cmax、Tmax、t1/2组织分布血浆消除与组织内消除基于药物暴露的安全窗,4.2.2 药代动力学试验,临床试验的安全窗分析临床试验剂量预测,4.2.3 安全性评价试验,安全药理试验（Safety Pharmacology)急性毒性试验(Single dose toxicity)反复给药毒性试验(Repea
11、ted dose toxicity)遗传毒性试验(Genetic toxicity)生殖毒性试验（Reproductive toxicity)致癌试验（Carcinogenesis)局部毒性试验(Topic toxicity)免疫毒性试验(Immune toxicity)药物依赖性试验(Drug Dependence)毒代动力学试验(Toxicokinetics),药物安全性评价的目的,需要回答的问题：有没有毒性，多么严重？是什么毒性？毒性与剂量关系安全剂量：NOAEL(No observed adverse effect level)中毒剂量：致死剂量：毒性靶器官（Target organ)
12、速发与延迟毒性（Immediate and delayed)可恢复与不可恢复（Reversible and irreversible)毒性反应的预测指标（Bio-marker),长期毒性试验与临床的相关性,毒性反应 Beaglge 长毒 I期临床试验胃肠道症状+发热-+注射部位肿胀+骨髓抑制-胸腔积液+肺水肿+心肌损伤+延迟毒性+中毒剂量 200mg/m2 240mg/m2,临床前评价的总原则,说清问题，不能追求60分；尽可能多做一些试验。个性化原则：Case By Case 循序渐进的原则,4.2.4 临床前评价对供试品要求,原料药（原液）制剂,对供试品的基本要求,中试产品建立了相对完善的质
13、量标准（同临床样品）样品质量经过检验的合格产品,供试品接收,附质检报告检查运输是否符合要求（未解冻、有干冰或冰块）,供试品分析,样品质量是否满足要求/符合质量标准质量不合格储存/运输过程所致配制方法的对样品稳定性的影响使用过程对样品质量（活性）的影响配制的浓度是否符合方案的要求,申请临床试验资料准备,早做分工早做综述早做翻译组织讨论撰写要求认真撰写、不敷衍了事明确修改责任人,临床试验过程中药学和药理毒理研究,继续改进工艺进一步完善质量标准继续进行稳定考察继续开展药理和机制研究继续完成长期的毒性试验,目录,1药物的基本特征和评价2立项考虑3新药筛选阶段4新药开发阶段5 新药的综合评价,药物评价基本原则,技术上的个性化原则：说清问题法规上利弊权衡原则：社会价值质量原则：执行GLP规范动物福利原则,风险评估,综合评价,Risk/Benefit：毒性 vs疗效市场急需的：肿瘤、HIV比市场上的药有优势：其它优点：成本低、环境污染小、利用本地资源,综合评价,综合分析（安全、有效、质量）,科学地开展试验(获取各种科学数据),法规部门的科学决策,安全,质量可控,有效,谢谢！,
