糖-尿-病-诊治进展.ppt

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1、糖 尿 病 诊治进展 Diabetes Mellitus糖尿病与临床各科的联系,2011-12-12,糖尿病：现代生活的主要流行病,在未来50年内，全球糖尿病的患病率将是现在的2倍在西方国家，2型糖尿病已成为主要的医疗保健负担，占住院费用的10。,糖尿病在中国,目前1500万糖尿病5000万2025年1500万未诊断患病率（香港8）儿童肥胖,概念：三 个 等 于,糖尿病等于高血糖糖尿病等于胰岛素抵抗和胰岛素缺乏糖尿病等于心血管疾病,概念：新的发展,糖尿病 Diabetes Mellitus糖胖病 Diabesity糖脂病 Diabetes Mellipidus,严重性：三高三低,发病率高、致残

2、率高、致死率高知晓率低、治疗率低、达标率低,分型：四种类型,1 型 5%细胞破坏2 型 90%胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型 23%继发性妊娠期 2%妊娠中发生,糖尿病和生活方式,基因易感性,糖尿病表现,体力活动减少,食物来源增多,中心性肥胖胰岛素抵抗B细胞功能不全高血压血脂异常,2型糖尿病的发病机理,胰 岛 素 分 泌 减 少,肝 糖 生 成 增 加,肝 脏,高 血 糖 症,葡 萄 糖 摄 取 减 少,肌 肉,American Diabetes Association.Medical Management of Non-Insulin-Dependent(Type II)Diabetes.

3、3rd ed.Alexandria,VA:American Diabetes Association:1994,胰 腺,线索：四大症状,1、无症状轻度高血糖2、三多一少期 患病已5年3、易发多种感染4、以急、慢性并发症为首发表现,临床医生面临糖尿病的挑战（一）,心内科 2/3定律呼吸科 肺部感染,肺结核消化科 糖尿病胃轻瘫,肠病肾内科 糖尿病肾病,尿路感染血液科 化疗后的高血糖神经科 中风与应激性高血糖,临床医生面临糖尿病的挑战（二）,外科 围手术期处理,假性腹痛,化脓性疥痛妇产科 妊娠期糖尿病,霉菌性阴道炎皮肤科 真菌感染,DM皮肤病变眼科 白内障,糖网,青光眼口腔科 牙周病变,脓肿ICU

4、高血糖与死亡率相关,筛查：高危人群,1、40岁以上2、肥胖含高甘油三酯3、有高血压、冠心病史4、家族中有糖尿病史5、生育过巨大胎儿的妇女,血糖：正常指标,空腹：3.55.5mmol/L餐后：4.57.8mmol/L,诊断：四个步骤,确诊糖尿病除外特异型鉴别是1型还是2型寻查并发症,确诊：三条标准,空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次OGTT 2小时血糖11.1mmol/L,调节异常（IGR）：糖尿病前期（prediabetes),空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L糖耐量减低（IGT）：OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L老年人空腹

5、血糖5.5mmol/L 该行OGTT,简易OGTT：确诊糖尿病的金标准,禁食10小时，抽空腹血糖清晨服75克葡萄糖水（200ml），515分钟饮完喝完后2小时再抽静脉血查血糖,评估病情：HbA1c和FA,糖化血红蛋白（HbA1c）6%糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L,识别：特异性糖尿病,临床特征：向心性肥胖、高血压、耳聋、母系遗传用药病史：激素、利尿剂、避孕药化验检查：基因诊断、线粒体基因突变、皮质醇,鉴别：1型 或 2型,年龄、起病、酮症、体重、胰岛素或C肽、谷氨酸脱羧酶抗体（1型阳性）,寻查：糖尿病并发症,急性并发症：尿酮、血尿渗透压、乳酸慢性并发症：视力、眼底、下肢动脉博 动、神

6、经电生理、尿微量 蛋白、肌酐、尿素氮、心 电图、颈动脉超声,治疗：五大措施,糖尿病教育病情监测饮食治疗运动治疗药物和胰岛素,星星之火 可以燎原-及早防治代谢综合征,危险因素和并发症,微血管病变眼睛肾脏神经,大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变,足,高血糖,高血压,血脂异常,凝血功能障碍,吸烟,治疗：血糖目标水平,一般人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血红蛋白 6.5%7.5%,治疗：其他目标水平,血压 130/80mmHg体重指数 25总胆固醇 4.5mmol/LLDL-C 2.5mm

7、ol/LHDL-C 1.1mmol/L,在诊治糖尿病患者时自问的问题,Ask,What should their ABC target numbers be?,What actions should I take to reach their ABC target numbers?,What are their ABC numbers?,需要了解的ABC数据,Tests,Target,Cholesterol(LDL-C),At least once a year,Below 6.5,Below 130/80,How Often?,Below 2.5,At least twice a year,

8、A1C(glucose average),Blood Pressure,At every visit,ABCs 临床记录样稿,饮食：“4+1”金字塔方案,支柱：粮、豆 400克 蔬菜 300克 奶及奶制品 200克 肉、禽、鱼、蛋 100克适量：油、盐、糖要求：多样化、均衡性、多纤维,运动：并非辅助治疗,强度：60%中等强度 运动时的脉率=170年龄时机：进餐后1h，持续30分钟频率：每周5次项目：步行、乒乓、上下楼梯、游泳,糖尿病口服降糖药,胰岛素促分泌剂：磺酰脲类非磺酰脲类胰岛素增敏剂：双胍类噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂,磺酰脲类药物的作用机制(二),磺酰脲类药物与细胞膜结合，影响钾离子通道

9、 钾离子外流受阻，细胞去极化 钙离子内流 钙离子刺激胰岛素颗粒移动至细胞膜，并释放胰岛素,葡萄糖,ATP敏感的K+通道关闭,GLUT-2,胰岛素,Ca2+通道开放,胰岛素,葡萄糖,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖激酶,去极化,细胞排颗粒作用,颗粒转位,K+通道关闭,糖酵解,K+,ATP,去极化,K+,磺酰脲类药物,磺酰脲类药物的受体,格列喹酮(Gliquidone,糖适平),迅速吸收而近于完全地吸收；口服后2-3小时出现血药峰值；属短效磺酰脲类；主要在肝脏代谢，约95由胆汁排出；少量(约5%)由肾脏排泄；对肾功能较差者可应用；常用量每日30-90mg，分2-3次服用。,格列齐特(Gliclazide,达

10、美康),为中效磺酰脲类；欧洲广泛使用，我国亦应用多年；可促进第一时相胰岛素分泌；降糖作用较温和，较少引起低血脂；一般早晚餐前各服一次；在SU中，降低血小板聚集作用较明显；有报道可延缓视网膜病变的发展;30mg缓释剂型即将在国内上市。,格列本脲(Glibenclamide,优降糖),为第二代磺酰脲类中第一个品种；全球及我国广泛应用、价廉；吸收较慢，半衰期较长，属长效SU；降血糖作用明显，尤其降空腹血糖效果较佳；低血糖发生率高，程度严重；,格列吡嗪控片(Glipizide XL,瑞易宁),每餐后可有血胰岛素峰值出现；刺激胰岛素“按需分泌”;可增加胰岛素的敏感性；对空腹血糖的控制较普通释格列吡嗪为优

11、。,格列美脲(Glimepiride,亚莫利),与磺酰脲类受体结合位点和其他不同与优降糖相比，降血糖作用快且持久，促胰岛素释放的作用更快；血浆半衰期9小时，每日用药一次即可临床用于2型糖尿病，每日1mg；4mg；6mg,FBG,PBG,HbA1C皆明显改善；仅有轻度低血糖反应。,瑞格列奈(Repaglinide，诺和龙),与36KDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分，可使钾通道关闭；不进入细胞内，只使细胞内已合成的胰岛素释放出来；与高血糖协同使胰岛素释放；速效餐时血糖调节剂；作用较强，用量0.25,0.5,1,2,4mg。,二甲双胍剂量效应研究,500mg 1000mg1500mg 2000mg

12、 2500mg,HbA1c(%),-1.2,-2.0,HbA1c 的减少研究结束时，与安慰剂相比的变化,（p 0.001),Garber AJ.Am J Med 1997;102:491-7,噻唑烷二酮类,降血糖的作用机理减轻外围组织对胰岛素的抵抗；减少肝脏中的糖异生作用；激活PPARr(过氧化物酶体增生激活受体)，PPARr为核转录因子，可调控多种影响糖脂代谢基因的转录；促进外周组织胰岛素引起GLUT4介导的葡萄糖摄取。,噻唑烷二酮类,现已上市的噻唑烷二酮类的药物有：罗格列酮吡格列酮均为每日一次服药主要副作用有：水肿肝功能损害,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(一),正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的

13、模式,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高且不残留糖质而完全吸收,血糖,血糖,饭后急骤的血糖升高,时间,时间,a-糖苷酶抑制剂的作用机理(二),糖吸收障碍的模式,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体产生氧气(02)产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,口服降血糖药物的选择,可根据以下因素作出选择血糖浓度增高的程度 270-300mg/dl，高血糖症

14、状明显，采用胰岛素治疗，高血糖控制后，改用OHA；250mg/dl，高血糖症状不重者，用OHA中一种。适用OHA者:空腹及餐后血糖皆高，磺脲或二甲双胍;餐后高血糖为主者：糖苷酶抑制剂。,口服降血糖药物的选择,可根据以下因素作出选择患者肥胖或消瘦选药 肥胖患者选择二甲双胍类、a-糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类；体重正常或消瘦患者选择胰岛素促分泌剂或胰岛素。,口服降血糖药物的选择,可根据以下因素作出选择患者肝肾功能选药 肝功能不全者特别禁忌噻唑烷二酮类 肾功能不全者可选择格列喹酮 肝肾功能均不全者选择胰岛素,2型糖尿病的药物联合治疗,磺酰脲类(瑞易宁)胰岛素诺和龙,糖苷酶抑制剂拜唐苹倍欣,双胍类：迪化

15、糖锭格华止,噻唑烷二酮类：罗格列酮吡格列酮,Diet,exercise and weight control,Add:biguanide and/or-glucosidase inhibitor,Commence:insulin,FAILURE,FAILURE,SUCCESS,SUCCESS,SUCCESS:maintenance of appropriate body wgt.and normoglycemiacontinuing treatment,FAILURE,Add:sulphonylurea,SUCCESS,肥胖及超重的2型糖尿病患者,Diet,exercise and weigh

16、t control,体重正常的2型糖尿病患者,Add:sulphonylurea,biguanide or-glucosidase inhibitor;alone or in combination,Commence:insulin,FAILURE,FAILURE,SUCCESS,SUCCESS,SUCCESS:maintenance of appropriate body wgt.and normoglycemiacontinuing treatment,简史,1922年Banting&Best发现胰岛素(In)，成功用于1型 糖尿病(DMI)伴DKA的治疗，治疗DMI的历史新纪元 此种In

17、为Ethanol 提取的粗制剂，副反应多。重结晶In：RI、NPH、PZI、Semi-lente、Lente、Ultra-lente等相继问世。单峰(Single peak)In高纯/MC 动物In与人In(Novolin/Humulin)人In类似物Mutant In，Lyspro,In对DM的基本治疗益处：,BG良好代谢控制。高BG的中毒作用，细胞负荷/减缓大、小血管并发症发生率。维持儿童及青少年正常生长发育。急救，DM的急症病死率。,In的治疗机理,抑制肝糖产生(HGP)/输出(HGO)(FBG)阻止肝糖产生 阻止肝糖分解促进Glut4合成、位移(translocation)肌细胞 In

18、介导的G 摄取/处置(糖原合成及糖氧化)。抑制脂解FFA KB(抗生酮)糖肝异生 LDLTG 合成全面纠正DM代谢紊乱In治疗亦改善In抵抗(IR),3种不同种属动物胰岛素的差别,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(1),1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素2型糖尿病使用胰岛素：美国40%；但血糖控制的平均水平仍较高Fening等(1995NIH)推测可能有更多的病人需用胰岛素 协和医院 30%（糖尿病门诊每年3万人次）,目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰岛素?(2),华东5城市降糖药市场分析磺脲类 46%双胍类 18.21%a-糖苷酶抑

19、制剂 21.17%胰岛素 14.58%诺和龙及其它 4%(引自2001年3月糖尿病热点讨论会.上海)结论:以美国为参照物,我国至少有25%2型糖尿病应使用而未使用胰岛素,为什么应当使用胰岛素而未使用?,医生原因:加拿大50%社区或家庭医生不敢或不会用胰岛素(Dr.Thomson2001年4月)病人原因:认识误区 一曰:胰岛素是激素,激素有副作用 二曰:注射胰岛素会使“非胰岛素依赖型糖尿病”变成“依赖型 三曰:使用胰岛素会上瘾 四曰.用上胰岛素就再也撤不掉 五曰.使用胰岛素需要注射,太麻烦 结论:糖尿病教育的双重任务:对基层医生和 对病人,那些病人需要用胰岛素？,1型糖尿病:全部使用胰岛素妊娠期

20、糖尿病:全部使用胰岛素继发性糖尿病需要用胰岛素难以分型的消瘦糖尿病病人（胰岛素应为一线药物-亚太地区2型糖尿病政策组）2型糖尿病发展到需用胰岛素控制代谢阶段或维持生存阶段、或下列情况（见后）,2型糖尿病使用胰岛素的适应症,急性代谢紊乱急性应激:围手术期,围产期,严重感染,严重精神应激经OHA治疗,代谢不能控制正常者(Taskinen:FBS7.8mmolL或HbA1C8%时)长期BG过高者:FBS 250mg/dl以上有严重眼、肾、神经、心血管和皮肤并发症消瘦2型病人伴有并发症（可先用胰岛素）伴慢性消耗性疾病:结核病,癌症和肝硬化等有严重的肝肾功能不全者 OHA继发性失效,胰岛素治疗方法分类,

21、胰岛素强化治疗短期强化治疗胰岛素常规治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗,用法(一),RI，日34次(三餐前半小时及睡前)皮下注射，最为常用。多用病情控制不良者，不稳定型、急症、脆性DM尤然；NPH/预混In，一日2 次(早晨前、睡前/晚餐前)；长效早餐前或 后，日一次。2/3用于病情较稳定病例；FBG仍高者，睡前之RI可改用NPH 替代。,用法(二),联合用药(In+OHA)：In+SU/In+Met/In+Acarbose 或 三联。此法多用于DMI2。UKPDS 经验认为，DM2欲取得BG满意控 制，则需联合用药；联合的理论根据，如NPH 夜间基 础InFBG，昼间SU摹拟In

22、生理分泌；联合的优点；不同情况时的联合疗法，如肥胖者用In+MET,用法(三),小剂量静脉连续滴注法，或静脉In/G比例输入，用于急症时，如DKA。常规用法与强化治疗的问 题。并发症及低血糖危险性,及老年DMIn应用注意问题；DM2/DM1 In应用的差别UKPDS；LADA早期应用。,胰岛素治疗的常用方案Twice Daily Regimen,Stop previous OAD Use Insulin bid regimen1/2-h before 1/2-h beforebreakfast dinnerdaily dose2/31/3R:N1:21:2,INSULIN TACTICS 一日

23、二次胰岛素治疗方案的疗效,Henry,et al.Diabetes Care.1993;16:21-31.,200,400,100,300,0,0,200,600,1000,400,800,0600,0600,1800,2400,1200,Time of Day,0600,0600,1800,2400,1200,Time of Day,Diet only,Insulin 6 months,Plasma Glucose,Serum Insulin,B,L,S,mg/dL,pmol/L,B,L,S,70/30,70/30,70/30,70/30,谢 谢,胰岛素治疗方法分类,胰岛素强化治疗短期强化治

24、疗胰岛素常规治疗胰岛素和口服降糖药的联合治疗胰岛素静脉治疗,胰岛素强化治疗适应症,IIT主要适应1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自觉性高的2型DM（当用相对简单的胰岛素治疗方案不能达到目的时,可考虑强化治疗）,胰岛素强化治疗的禁忌症,1.有严重低血糖危险增加的病人 例如:最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、阻滞剂治疗者、垂体功能低下者2.幼年和高年龄患者3.有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外)4.有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况5.酒精中毒和有药物成瘾者6.精神病或精神迟缓者7.多数2型病人不需要,胰岛素强化和常规治疗的区别,胰岛素常规治疗 胰岛素强化治疗 目标 消

25、除三多症状,无酮症,维持 前述目标防止慢性 正常生长 并发症发生血糖 达到一般控制即可 全天血糖长期控制在正常 或接近正常水平治疗 每天12次注射RIPZI 每天34次注射:3次RI,1 或RINPH 次NPH或PZI或胰岛素泵 监测 可监测尿糖用以调整 监测或自我监测血糖,用 胰岛素的用量 调整每次胰岛素的用量,DCCT强化治疗的结果,美国DCCT对1441例1型DM6.5年研究,INS强化治疗组:视网脉病变危险76%,进展54%,增殖 性视网脉病变等 47%;尿蛋白40mg/24h风险39%,尿蛋白300mg/24h风险 54%;临床神经病变发生率 60%,2型DM INS强化治疗,日本K

26、umamoto 110例2型DM 6年研究,INS强化治疗:强化组 对照组 p视网脉病变发生 7.7%32%0.039视网脉病变恶化 19.2%44%0.049DM肾病发生 7.7%28%0.03原DM肾病加重 11.5%32%0.044,强化治疗3要素,1.综合的胰岛素治疗方案：饮食、运动、ITT方案2.血糖的监测或自我监测 餐前控制在70120mg/d 餐后小于180mg/d 一周一次凌晨3AM血糖应大于 65mg/dl3.每23月测一次糖化血红蛋白,以监测IIT是否成功。,胰岛素强化治疗常见方案 类型 早餐前 中餐前 晚餐前 睡前注射胰岛素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI R

27、I RIUL方案3 RIUL RI RIUL方案4 RI RI RI UL方案5 RINPH/RI RI NPHCSII RI RI RI,强化治疗3要素,1.综合的胰岛素治疗方案：饮食、运动、ITT方案2.血糖的监测或自我监测 餐前控制在70120mg/d 餐后小于180mg/d 一周一次凌晨3AM血糖应大于 65mg/dl3.每23月测一次糖化血红蛋白,以监测IIT是否成功。,ITT胰岛素初始剂量的确定,一日量(FBS克数0.1)23体重Kg数 例1 FBS 300mg/dl(0.3克),体重50Kg,计算结果为每日量2030单位。按24小时尿糖定量计算 一日胰岛素用量24小时尿糖克数23

28、按病情轻重估计:全胰切除病人一日需要4050单位；多数病人可从每日1824单位用起。国外主张 1型病人按0.50.8u/Kg体重,不超过1.0；2型初始剂量按0.30.8u/Kg体重,ITT胰岛素一日量分配,方案1早餐多,中餐少,晚餐中量,睡前小RI 2530%RI1520%RI 2025%NPH20%CSII 40%持续低速皮下注射 早餐前追加20%,中餐前和晚餐前各15%睡前10%(可少量进食)方案24中的UL可使血糖曲线出现宽扁的波峰,可作为基础胰岛素用药,但临床工作中基础用量究竟多大,需具体摸索,强化治疗方案1,胰岛素的改进类似物-NN304,NN304是一种长效胰岛素类似物结构：胰岛

29、素B链第29位赖氨基酸上结合了一个 N16-烷酸基的游离脂肪酸作用时间与NPH，剂量比NPH临床应用：睡前注射降低基础血糖；也可与短效胰岛素联合应用,副作用,低血糖反应(HGR)，尤其老年非 感知性低血糖反应最危险。DCCT示严格 BG控制组HGR 3倍。但非In固有缺点，乃由于 医师使用不适当所致，(主要是过量)，病人方面 饮食、运动未配合(漏餐、运动量)亦可致发；过敏反应，全身性皮肤反应偶见；注射部位皮下脂肪萎缩；BW在DCCT/UKPDS 中均可见到；胰岛素抗体形成（少见）,制剂,重结晶In，国际市场 早已 淘汰；种属、动物In、猪、，高纯/MC In仍在应用。徐州单峰In已较普遍，人In似有逐渐取代动物In之势，现世界使用人In国家已过半；按作用时间划分的制剂种类，理化、药化学特点(附表)短效：RI/Lyspro(署图示Lyspro吸收加快机制及优点)中效：NPH 长效：PZI 预混：30R，50R,