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1、药物合成课件,第一章 卤化反应 第二章 烃化反应 第三章 酰化反应 第四章 缩合反应 第五章 重排反应 第六章 氧化反应 第七章 还原反应,目录,第一章 卤化反应,有机化合物分子中引入碳卤键的反应。包括:亲电加成、亲电取代、亲核取代及自由基反应（从机理上考虑）,第一节 不饱和烯烃的卤加成反应,一 不饱和烯（烃）的卤加成反应,(加成),(取代),F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。,注:(1)Cl2、Br2对烯加成,以对向加成为主(anti);(2
2、)当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C 离子稳定)C-C单键来得及旋转，按三圆环过渡态进行的可能性减小。,对向（anti）同向（syn）X=H 88%12%X=OCH3 63%37%,(MeO的供电子作用),(稳定性),(3)Cl2对烯烃同向加成产物一般多于Br2。Br半径大，极性强，易成三圆环，而Cl相对较小，不易形成三圆环另外，与烃的结构也有关系。,E式 55-56%28-29%Z式 62-63%21-23%(anti)对(syn)同,(4)对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成；甾体化合物,84-85%,(5)有重排产物生成，生成更稳定的C 离子,70%23%,(anti),(6
3、)若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。,Cl2和Br2与烯烃加成反应历程：,二 不饱和烃(烯)的HX加成反应(不易形成三圆环，H+半径小)HF与烯加成副反应多，一般不常用，HI、HBr和HCl常用。,(二历程差别与(anti):(syn)=9:1Ph基存在有关)离子对历程 协同历程,注(1)有重排反应发生,37%44%,叔C 更稳定所致,(19%),(2),得反马式产物,自由基历程,三 不饱和烃的硼氢化-卤解反应,注：(1)顺式加成，硼原子优先处于位阻小的空间位置，得反马加成产物,(2)若C*-B为手性,则被X2 置换时构型反转,(H的电
4、负性 B的电负性)外向(exo)内向(endo)外向(exo)endo/exo=80/20,(3)BH3可与炔烃反应,再与X2反应,第二节 烃类的卤代反应 X2,一 烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应,N-溴代丁二酰亚胺 以下重复上述机理,注:(1)位亚甲基(-CH2-)一般比 位甲基容易取代:,(只有共轭),稳定性大于,(共轭加超共轭),原因:,58-64%,(Br为吸电子基,使中间体不稳定),(2)吸电子取代基降低自由基的稳定性:,(3)有重排发生,(立体位阻大,不易接近),二 芳烃的卤代反应,注:(1)F2Cl2BrClBr2IClI2(2)极性溶剂对该反应有利;(3)有时可使用其他卤化剂,
5、如:HOCl、CH3COOCl、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、t-BuOCl、NBS等;,(4)Lewis酸可加速反应进行,(5)遵循定位规律,类定位基(O、P)，如：OCH3、OH等。类定位基(M位)，如 NO2等。,第三节 羰基化合物的卤代反应,一 醛和酮的-卤代反应,酸催化机理:,烯醇式中间体,碱催化机理:,烯醇式中间体,注:(1)酸催化中，需要适当的碱B 参与，帮助除去。B：底物酮。,（间位定位基）,(2)酸催化中，a 位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a 位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。,下列酸催化反应中,(53%)(32%),得不到,下列碱催化
6、反应中（卤仿反应）,二 烯醇和烯胺衍生物的反应,亲核性弱,滤液,亲核性强,第四节 醇的卤置换反应,一 醇和卤化氢的反应,SN1:和,SN2:其余类型醇。,(1)反应活性:,SN1:,和,SN2:其余类型醇。,(2)HIHBrHClHF,(3)为可逆反应,应及时除去生成的H2O,(动力学产物)(热力学产物),45%HBr-86%14%饱和HBr 79%21%,二 醇与卤化亚砜的反应,(构型反转),(外消旋),如:,注:(1)反应条件不同，产物立体化学也不同；(2)烯丙醇和 反应有重排产物 5.6 mol SOCl2/Et2O 76%24%0.7 mol SOCl2/Et2O 99%1%,(3)加
7、入有机碱，可提高卤代反应速率 因能与生成的HCl结合,(4)加入DMF或HMPT:(Me2N)3PO，可制备特殊结构的卤代烃;,三 醇与卤化磷的反应(PX3或PX5),多为SN2机理，也有一定外消旋产物,aaa 四 醇和有机磷卤化物的反应,从背面进攻,烯丙醇不发生异构、重排,(99%构型反转),机理:背面进攻，SN2,第五节 羧酸的卤置换反应,一 羧羟基的卤置换反应酰卤的制备 1 羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应,注:(1)活性:脂肪酸芳香酸 PX5PX3POCl3 释电子取代芳香酸无取代芳香酸吸电子取 代芳香酸,(96%),(2)SOCl2制酰卤效果好,沸点低,易蒸馏回收,SOCl2 易溢出,无
8、残留副产物,产品易纯化。,回收用碱,2 羧酸和草酰氯的反应,(97%)(COCl)2不影响分子中易变化的不饱和键 和高度张力的桥环,二 羧酸的脱羧卤置换反应,注:(1)C数=2-18，均适合，故范围广；,(54%),(70%),(2)无水操作，且可改用Hg、Pb盐等，光照可促进反应,(3)加I2加热，可生成碘代烃(4)缺点:Ag、Pb及Hg盐有毒，且昂贵，从化学原子经济性角度看，不是当今提倡的化学工艺，因失掉CO2而浪费了一个C。,第六节 其他官能团化合物的卤置换反应,一 卤化物的卤素交换反应,(1)加Lewis酸可加速反应吸电子作用更易在CCl3上发生,(2)加冠醚可促进反应;用NaF代替KF效果不好,原因:半径小 使氟电子云更加集中,亲核性增强,更易反应。,冠,(3)可用卤负离子的离子交换树脂,二 磺酸酯的卤置换反应,磺酰氯(TsCl)及其酯活性高,在温和条件下易被卤置换。,三 芳香重氮盐的卤置换反应,Cl代,I代(76%)F代,
