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1、,西南医科大学附属医院内分泌科王小洁,内分泌代谢性疾病Disease of the endocrine system and metabolism,内分泌学总论 General consideration of endocrinology,概 述(Outline)机体要维持正常的代谢、生长、发育、生殖、活动以及出现病态等生命现象，必须要能够适应机体内外环境的不断变化，这个适应过程由神经系统、内分泌系统和免疫系统进行调节。,内分泌系统(Endocrine system):源于中胚层和内胚层发育成的细胞群组成(Components):内分泌腺体、内分泌组织与内分泌细胞。它们能够分泌激素，通过激素与
2、受体结合，影响靶细胞功能，进而影响新陈代谢过程。,内分泌学基础(Basic Science),内分泌腺（Endocrine gland）,以合成和分泌激素为主要功能的器官，如甲状腺(thyroid gland)肾上腺(adrenal gland),指具备内分泌功能（能够分泌激素）的细胞（群）。除内分泌腺外，许多器官都存在内分泌组织（或细胞），如脑、肝脏、肾脏、心脏等。,内分泌组织（细胞)Endocrine tissue(cell),内分泌腺：下丘脑组织、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾 上腺、性腺、胰岛 内分泌组织细胞：心血管、胃肠、肾、脂肪组织、脑 作用方式:内分泌(endocrine）胞内分泌(
3、intracrine)旁分泌（paracrine）自分泌(autocrine),内分泌:通过血液传递，运送到全身发挥效应旁分泌:也可通过细胞外液局部或邻近传递自分泌:所分泌的物质直接作用于自身细胞胞内分泌:细胞内的化学物直接作用在自身细胞,腺体内分泌学组织内分泌学分子（细胞）内分泌学,发展阶段Development stage,腺体内分泌学Glandular Endocrinology,观察切除内分泌腺前、后生理生化变化将内分泌腺中提取的有效成分补充给切除了内分泌腺的动物，观察其恢复情况从内分泌腺提取激素，了解其化学结构，制备同类物(anologue),拮抗物(antagonist),20世纪
4、医药学史上最有革命意义的,是治疗糖尿病的胰岛素的发现.胰岛素于1921年8月由加拿大的弗雷德里克格兰特班廷（Frederick Grant Banting）和查尔斯赫伯特贝斯特（Charles Herbert Best）两人首先发现,1922年开始用于临床治疗儿童糖尿病,效果显著.1923年10月,班廷和麦克莱德共同获得诺贝尔生理学奖,组织内分泌学Histological Endocrinology,放免的创建，可测量微量激素（1960年 Yalow 首次用放免法测量血浆胰岛素）免疫荧光显微技术，了解激素分布、分泌,分子内分泌学Molecular Endocrinology,激素及其受体的基因
5、基因的表达、转录、翻译及其调控基因突变、缺失与敲除、插入基因重组技术人工合成激素激素作用机制,激素(Hormone)是指由内分泌细胞分泌、结构明确、能够与特定的受体结合、并传递相应调控信号的一类物质，结构上可以是蛋白质类、氨基酸类、脂类、胺类等。因子(gene)经研究存在于体内的传递信号的物质，但结构未明确。,Hormonal Classes(激素分类)1、肽类激素(Proteins&peptides)：由许多氨基酸构成。包括分子量较小的肽类激素如TSH、LH、FSH等和分子量较大的蛋白类激素如GH。,催乳素,Proteins,Peptides,结构是一种氨基酸，如甲状腺激素(thyronin
6、es)，由酪氨酸碘化和偶联而来。为甾体类化合物，具有共同的四环结构和疏水性。如皮质醇、醛固酮、性激素等。,2、氨基酸激素(Amino acid)：,3、类固醇激素(steroids)：,4、胺类激素(amine hormone)：由氨基酸转化而成，如 肾上腺素epinephrine 去甲肾上腺素norepinephrine 多巴胺dopamine褪黑素 5-羟色胺,色氨酸tryptophan,酪胺酸tyrosine,血中激素的存在形式游离型(Free)：直接作用于靶细胞结合型(Bound)：与结合蛋白（如TBG）结合，是激素存在的主要形式，但无活性。,激素的降解主要在肝、肾及细胞内通过水解、脱
7、羧等方式代谢，也可与葡萄糖醛酸结合随胆汁排出,激素作用机制：Mechanism of hormone action 激素受体受体变构第二信使蛋白质磷酸化酶活性改变生物学效应 上述过程都可发生障碍，引起发病。目前内分泌学的研究还主要着重于激素相关疾病研究。,受体(Receptor)：是指能够与特定激素结合、并产生新的物质信号的蛋白质。,受体识别微量激素，与之特异性受体结合 将信息在细胞内转变为生物活性作用,激素受体分类,细胞膜受体7次穿膜受体（与G蛋白偶联）1次穿膜受体（含内在激酶）1次穿膜受体（不含内在激酶）4次穿膜受体细胞核受体和细胞质受体,内分泌系统的调节 内分泌系统自身调节：反馈调节。,
8、神经系统,免疫系统,内分泌系统,神经系统与内分泌系统的相互调节,.神经-内分泌调节轴:下丘脑垂体靶腺.下丘脑具神经内分泌功能:GnRH（促性腺激素释放激素）、CRH（促皮质激素释放激素）、TRH（促甲状腺激素释放激素）等.内分泌系统由神经系统通过下丘脑而调节，神经系统也受内分泌系统的调节。,已明确的内分泌调节轴主要是：下丘脑(Hypothalamus)垂体(Pituitary)靶腺(Target gland)甲状腺(Thyroid gland)肾上腺(Adrenal gland)性腺(Ovary Testis),下丘脑垂体靶腺,内分泌系统轴向各级水平的激素调节 下丘脑：GHRH、CRH、TRH
9、、GnRH 垂体：GH、ACTH、TSH、FSH/LH 靶腺：IGF-1、Cortisol、T4/T3、E2/T/P,表714 下丘脑、垂体激素及其靶器官(组织)下丘脑激素 腺垂体细胞 垂体激素 靶腺(组织)靶腺(组织)激素生长激素释放激 生长激素分泌细 生长激素(GH)肝 胰岛素样生长因子1素（GHRH)胞(IGF-1)促肾上腺皮质激 促肾上腺皮质激 促肾上腺皮质激 肾上腺皮质 皮质醇素释放激素（CRH)素分泌细胞 素(ACTH)促甲状腺激素释 促甲状腺激素分 促甲状腺激素(TSH)甲状腺 甲状腺激素(Ts、T4)放激素(TRH)泌细胞促性腺激素释放 促性腺激素分泌 黄体生成素(LH)性腺(
10、睾丸 睾酮、雌二醇 激素(GNRH)细胞 促卵泡素(FSH)丸、卵巢)孕酮、抑制素生长抑素(SS,生长激素分泌细 生长激素 多种细胞 SRIF)胞多巴胺(DA)催乳素分泌细胞 催乳素(PRL）,内分泌系统的反馈调节,下丘脑-垂体-靶腺轴 下丘脑-垂体-甲状腺 下丘脑-垂体-肾上腺 下丘脑-垂体-性腺内分泌腺和体液代谢物质 胰岛素与血糖 甲状旁腺素与血钙 抗利尿激素与血浆渗透压,下丘脑-垂体-靶腺轴调节,长反馈,短反馈,超短反馈,负反馈：一种代谢反应被其反应产物所抑制的现象,下丘脑-垂体-甲状腺轴,下丘脑-垂体-肾上腺轴,内分泌系统的反馈调节,胰岛激素与血糖,（）,（）,低血糖,A细胞,下丘脑,
11、垂体,+,胰高血糖素 血管加压素 生长激素 糖皮质激素,ACTH,交感神经神经递质产生增多,+,葡萄糖异生 糖原分解,肾上腺素+交感神经活性,抑制胰岛素分泌,心输出量(1)肌肉血管舒张(2)皮肤及内脏血管收缩(1),升高血糖水平,血液分流到大脑、肌肉及肝脏,内分泌系统的反馈调节,PTH与血钙,（）,（）,内分泌系统的反馈调节,肾素血管紧张素醛固酮系统调整,1.内分泌对免疫的影响:糖皮质激素、性激素、前列腺素E抑制免疫应答 生长激素、甲状腺激素、胰岛素促进免疫应答 2.免疫对内分泌影响：I L1使CRH合成增多 I L2促使释放增多.免疫相关性内分泌病：桥本氏甲状腺炎、Graves、type 1
12、 DM、Addison.内分泌相关免疫病：自身免疫病多见于女性，提示与性激素有关；用糖皮质激素治疗有效，也提示与激素有关。,免疫系统和内分泌功能相互调节,内分泌病包括内分泌腺体疾病（如甲亢）和激素反应异常（如糖尿病）两大类，临床上十分常见。随着糖尿病、甲亢、骨质疏松症等内分泌代谢性疾病的日渐增多，内分泌学的发展和内分泌疾病的控制已具有十分突出的社会、经济和医学意义。,1）根据发病部位分类原发性疾病(Primary)：靶腺疾病继发性疾病(Secondary)：中枢 2）根据功能状态分类功能亢进功能正常功能减退,内分泌疾病的分类,3）根据发病环节分类 激素产生与代谢病、受体病 4）根据病因学分类
13、增生、肿瘤、自身免疫、感染、外伤、医源性疾病,内分泌疾病的分类,内分泌功能改变 功能亢进 功能减退 局部症状 病因的表现,临床表现(Clinical signs),9 岁,16岁,33岁,52岁,图11-29 肾上腺皮质功能亢进患者体貌,诊断(Diagnosis)完整的诊断包括三个方面：功能诊断；病理诊断(定位及定性)；病因诊断。如：甲状腺功能亢进症、Graves 病原发性肾上腺皮质功能减退症、双侧肾上腺结核,物质代谢紊乱的临床证据；激素分泌情况:激素浓度测定及波动情况（应区分游离型激素与结合型激素）；动态试验:激素调节功能检查（包括兴奋试验和抑制试验）。,功能状态评价方法,实验室检查：激素水
14、平：激素和激素对 周期性和节律性 转运蛋白的影响 尿中激素的量 动态试验：兴奋试验：适应于功能不足状态 抑制试验：适应于功能亢进状态,正常人,2400 0800 1600,库欣病患者,2400 0800 1600,正常人和库欣患者的血F昼夜节律,促甲状腺激素释放激素兴奋试验(thyroid releasing hormone,TRH),T3抑制实验：,病理诊断定位及定性方法影像学检查：CT、MRI、B超放射性核素检查细胞学检查分段取血激素测定,病因学检查方法遗传学检查:染色体检查有无畸形变、缺失、增多等;HLA鉴定免疫学检查:自身抗体检测TGAb、TMAb、TRAb、ICA 感染、损伤及肿瘤的
15、常规检查,4 内分泌疾病的治疗原则去除病因病因不明者,纠正功能异常手术 放疗药物 化疗,内分泌疾病的治疗,功能亢进的治疗：手术切除放射治疗药物阻断激素的合成与释放：如PTU药物阻断促激素的合成与释放：如用甲状腺激素抑制TSH 神经递质激活剂或拮抗剂：如溴隐亭治疗高泌乳素血症激素拮抗剂：如安体舒通对抗醛固酮,随访年数,安慰剂,CEE+MPA,0,0.01,0.02,0.03,累计风险,JAMA.2002;288:321-333.,0,1,2,3,4,5,6,7,26%*,功能减退的治疗：激素替代移植,去除病因的方法免疫治疗抗感染外科手术放射性同位素治疗基因治疗,前景与展望 内分泌疾病的病因学、诊
16、疗手段等虽有很大进展，但由于现代内分泌学发展时间短、研究领域广、内分泌疾病人群患病率高，有许多基础与临床问题亟待解决，我国内分泌学的发展任重而道远。,教学目的与要求：,一、掌握内分泌疾病的诊断、防治原则。重点：神经内分泌调节，神经调节及反馈调节、内分泌疾病诊断方法，诊断特点为本课的重点。尤其下丘脑/垂体/靶腺三轴经典反馈调节。二、熟悉内分泌系统的调节、内分泌疾病的分类。三、了解内分泌学的发展概况，激素分类、降解与转化、作用机制。,复习思考题、作业题,1、讲完一侧肾上腺腺瘤的H反馈（举例）后提问：血皮质醇及ACTH变化特点如何？能回答前高后低即可。2.简述激素作用的一般特性。3.分类说明激素的作用机制。4.试述垂体前叶的细胞类型和所分泌的激素。5.简述ACTH分泌的调节。,谢谢！,
