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1、薛殷彤 副教授北京大学医学部 免疫系Tel/Fax:010-8280 1747Email:mm,1991,Dept.Basic Medicine,BMU,BM1999,MTC,Karolinska Institute,Ph.D2000,HSC,BU,Associate Prof.,PUBLICATIONS 1.Xue Y.Castanos-Velez E.Biberfeld P.Jondal M.Anti-CD3 induced thymocyte apoptosis in vivo require the antibody Fc domain.Scandinavian Journal of
2、Immunology.51(5):441-6,2000 May.20253458 Abstract|Complete Reference 2.Pazirandeh A.Xue Y.Rafter I.Sjovall J.Jondal M.Okret S.Paracrine glucocorticoid activity produced by mouse thymic epithelial cells.FASEB Journal.13(8):893-901,1999 May.99242554 Abstract|Complete Reference3.Xue Y.Chomez P.Castanos
3、-Velez E.Biberfeld P.Perlmann T.Jondal M.Positive and negative thymic selection in T cell receptor-transgenic mice correlate with Nur77 mRNA expression published erratum appears in Eur J Immunol 1997 Oct;27(10):2748.European Journal of Immunology.27(8):2048-56,1997 Aug.97439488 Abstract|Complete Ref
4、erence 4A.Pazirandeh,Y.Xue,T.Prestegaard,M.Jondal and S.Okret.Effects of altered glucocorticoid sensitivity in the T cell lineage on thymocyte and T cell homeostasis.FASEB Journal.In press(10.1096 FJE 01-0891 COM)5.Zhang J.Xue Y.Jondal M.Sjovall J.7alpha-Hydroxylation and 3-dehydrogenation abolish t
5、he ability of 25-hydroxycholesterol and 27-hydroxycholesterol to induce apoptosis in thymocytes.European Journal of Biochemistry.247(1):129-35,1997 Jul 1.97390079 Abstract|Complete Reference 6.Xue Y.Murdjeva M.Okret S.McConkey D.Kiuossis D.Jondal M.Inhibition of I-Ad-,but not Db-restricted peptide-i
6、nduced thymic apoptosis by glucocorticoid receptor antagonist RU486 in T cell receptor transgenic mice.European Journal of Immunology.26(2):428-34,1996 Feb.96206149 Abstract|Complete Reference7.Jondal M.Xue Y.McConkey DJ.Okret S.Thymocyte apoptosis by glucocorticoids and cAMP.Review 89 refs Current
7、Topics in Microbiology&Immunology.200:67-79,1995.95361542 Complete Reference8.Pazirandeh A.Xue Y.Okret S.Jondal M.Glucocorticoid resistance in thymocytes from mice expressing a T cell receptor transgene.Biochemical&Biophysical Research Communications.276(1):189-96,2000 Sep 16.20462938,卡洛林斯卡医学研究所(KAR
8、OLINSKA INSTITUTE)和诺贝尔奖(NOBEL PRIZE),细胞免疫应答(Cellular Immune Responses),免疫应答(immune response)免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化,最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.,启动阶段 Mf 清除(固有免疫)Ag DC/Mf 淋巴结(诱导特异性T&B)增殖 activation and proliferation Ag特异性T/B的克隆选择和扩增效应阶段调节复原Immunoregulation,免疫应答的基本过程,获得性免疫应答的启动DC(resting)DC活
9、化 淋巴结(DC:MHC-II/B7)Ag/TNF-a Ag processing&presentation TNF-a2.Resting Mf(MHC/B7)Activated Mf DC activating LPS,IFN-g Ag processing&presentation3.Soluble Ag,皮下内皮（调理素）淋巴结(DC/Mf)血液中脾(Mf),DC启动获得性免疫应答,蛋白质抗原的处理与递呈内源性抗原递呈途径(I类抗原）外源性抗原递呈途径（II类抗原）*是细胞内或细胞外合成的抗原肽,内源性抗原递呈途径 细胞内合成的蛋白质抗原在胞浆内被蛋白酶体裂解为小的肽段，通过TAP转运至
10、内质网中。在此具有一定基序的肽段与MHC-Ia 和b2m结合并通过高尔基体被递呈于细胞表面。CD8+的T细胞通过其TCR和CD8分子识别MHC-I/抗原肽复合分子。,MHC-I 抗原抗原递呈途径（class I antigen presentation pathway）,自身蛋白（功能/结构）降解成单个氨基酸 TAP合成微生物蛋白 内质网（+MHC-I）高尔基体（I类）细胞表面,细 胞 核,CD4 T 细胞,APC,B7,CD28,5,MHC-II 类 分 子 抗 原 呈 递 途 径,MHC-II分子的合成,a,b链和不变链的运输,运输至膜表,4,3,2,溶酶体,吞噬体,CD4,TCR,抗原肽
11、,1,外源性递呈途径 细胞内质网中合成的MHC-IIa 和 b 链与不变链首先组装。抗原递呈细胞（APC）获取外源性抗原之后形成吞噬体，随后与溶酶体融合为吞噬溶酶体，溶酶体酶在此将外来抗原裂解为肽段。随后吞噬溶酶体与含有MHC-II分子的内体融合，具有适当基序的肽段得以与MHC-II分子结合，并与之一起表达于细胞表面。CD4+的T细胞通过其TCR和CD4分子识别MHC-II/抗原肽复合分子。,MHC-II 抗原递呈途径（class II antigen presentation pathway）,*CLIP,class II-associated invariant chain peptide
12、,外源性抗原,吞噬体,溶酶体,吞噬溶酶体,MHC-II+恒定链（内质网中）,MHC-II+CLIP（胞内小体）,MHC-II，-CLIP，+肽,细胞表面,融合,融合,（II 类）,T细胞的活化（细胞对Ag的识别）T-APC的黏附TCR MHC/Peptide的识别共刺激因子，第二信号信号传导（转导）特异性细胞的活化，增殖和分化,T-APC的黏附*T细胞表面有多种黏附分子(adhesion molecules)*黏附分子有整合素家族和Ig超家族的一些成员*维持T/APC短暂的相对稳定结合,T细胞与APC的附着,TCR MHC/Peptide的识别*MHC限制*TCR辅助受体的限制(CD4-MHC
13、-II/b2,CD8-MHC-I/a3)，即其与MHC的结合是细胞活化的必要条件,共刺激分子，第二信号*APC的共刺激分子(co-stimulatory molecules)与细胞表面的配体的结合为细胞的活化提供了第二信号*TCR-MHC/Peptide为第一信号*Th cell,B7.1/B7.2(CD80/CD86)-CD28 Tc cell,B7/IL-2-CD28/IL-2R,信号传导（转导）(Signal transduction)*TCR与MHC/P结合导致CD45分子构象变化并靠拢CD4/CD8.*CD45的胞浆区具有磷酸酯酶活性，使CD4/CD8胞区结合的酪氨酸激酶(PTK)l
14、ck,去磷酸化而激活*激活的lck使CD3胞内区的ITAM(免疫受体酪氨酸活化基序)磷酸化，使之与fyn和ZAP-70等蛋白激酶结合*fyn和ZAP-70通过激活磷酸脂酶C(PLC)造成胞浆内钙离子浓度骤升和DNA转录因子的活化*CD28胞内区结合的酯醇三磷酸激酶(PI-3k)浆内激酶级联反应激活相应的DNA转录因子*激活的DNA转录因子进入胞核，启动细胞增殖早期基因和IL-2基因/IL-2Ra基因的表达,CD28,PI-3k,激酶链的信号整合,转录因子被活化,胞核 早期基因 IL-2基因/IL-2Ra基因,细胞免疫应答的效应*黏附分子使效应细胞与靶细胞接触*识别MHC/Peptide*释放细
15、胞因子或杀伤靶细胞,辅助性细胞(Helper T cells)激活细胞产生抗体激活Mf，增强其杀伤和抗原递呈能力辅助杀伤细胞的活化,杀伤性细胞（Cytotoxic T cells,Tc)(Cytotoxic T lymphocytes,CTL)杀伤机制穿孔素(perforin)穿孔,丝氨酸蛋白酶，酶解蛋白，细胞死亡CTL释放TNF-a和IFN-g,与靶细胞表面受体结合，细胞死亡CTL表面的FasL表达水平增高，与靶细胞表面的Fas交联，凋亡,Immunological memory,Memory T Cells:Resting stateLong lived(continuously renewal)Easily triggered(do not need co-stimulatory molecules)Responsible for maintaining immunological memory,
