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1、变更控制程序,目的 Purpose,建立一个变更控制程序，使所有变更得到管理，以便使产品生产、控制、储存、配送和EHS相关的变更有数据、文件支持，并得到评估、验证、批准和跟踪管理,范围 Scope,适用于 不适用于,适用于,原辅料、内包材的供应商生产工艺或运输公司的改变，在双方质量协议或相关文件中规定实施变更的进行 现有生产工艺或清洁方法、清洁剂的改变。工艺参数或数据的变更 检验标准及方法的变更。GMP相关的计算机系统的改变。GMP相关的厂房设施、公用设施、生产设备布局的改变。现行稳定性计划的变更。,不适用于,新产品和新工艺的引进，按项目管理流程进行。组织机构的变化。一些计划如验证主计划、培训
2、年度计划等的变化。等同替换：如相同功能部件的更换：仪器、设备原厂原型号备件的更换。程序文件的变更。文件摸板变更。不会引起歧义的打印错误的变化。,定义Definitions,变更 变更方案 变更理由 拒绝变更 取消变更,变更,是指经过确认后的原辅料、包装材料，质量标准、分析方法，工艺规程，厂房设施、设备，计算机软件，稳定性计划等影响到产品的质量、有效性或生产过程的重现性和药品注册活动的变化以及所有影响EHS的变化。,变更方案,具体的改进方案，预期改进后的状况描述，如必要应附图纸或可行性报告。,变更理由,改变的原因。例如成本降低、法规要求、质量改进、EHS影响等情况。,拒绝变更,当变更管理QA（对
3、0级变更）或变更评审小组（对1级）对变更申请不予批准，该变更为拒绝变更，拒绝变更的理由必须说明，并由变更负责人、QA/安环部确认签字。,取消变更,对已经批准的，但后又无需采取任何变更实施行动的变更，取消的原因和不实施变更的影响经相关部门评估并记录，然后变更负责人在变更审批表上签名并关闭该取消的变更，1级的取消变更必须经变更评审小组评估并签名。,职责Responsibilities,变更申请部门变更负责人QA变更协调员变更涉及的相关部门变更评审小组药政部/注册部经营部安环部质量部经理质量副总总经理,变更申请部门,所有员工有责任确保属于变更适用范围的变更得到申请，申请部门必须详细描述现状、变更方案
4、、变更理由、预期影响等，对于重大变更应提供可行性报告；负责确认变更将涉及到的部门，并在变更审批表中注明；负责指定一位本部门的变更负责人，以便协调并组织实施；变更完成后，申请部门变更负责人填写“变更执行报告”,变更负责人：,负责填写“变更审批表”（见附件2），起草和收集变更支持性文件；负责与相关部门的协调、沟通工作，掌握进度，保证在所要求的时间内完成。若未能如期实施变更，则须以书面形式报告QA，并再次确认完成日期，负责通告变更实施的进展情况。,QA变更协调员,负责组织GMP活动范围内的变更评审会议；负责“变更审批表”的编号，并登记台账。将已批准的变更通知各相关部门；确保变更审批表中的各所需填写栏
5、目已完成；负责及时的对已完成的“变更执行报告”进行确认，负责变更文件的归档和所有受影响文件的变更；负责GMP活动范围内的各项变更执行情况的跟踪、关闭工作。,变更涉及的相关部门,有责任为变更申请部门提供支持性文件；在变更讨论时充分考虑变更的影响因素，对变更方案提出建议或意见；积极配合、支持变更的实施。,变更评审小组,是变更的专业评审组织，负责评价变更内容，确认变更的影响因素，负责变更影响的评估、变更等级的确认；确保各项变更符合GMP规范和符合法律法规要求。变更评审小组可由以下全部或部分部门经理（或其授权人）组成：质量部、制造部、经营部、工程部、研发中心、注册部、药政部等；对于与注册产品有关的变更
6、注册部或药政部必须参加评审。变更组长由质量部经理担任 变更评审小组评估潜在影响时主要关注以下方面：产品方面的影响、验证要求、稳定性要求、法规方面的影响、客户/供应商方面的影响、注册资料的影响等。,药政部/注册部,负责提供客户、法律法规要求变更的相关资料和依据，负责与注册相关变更的申报备案工作。,经营部,负责提供客户要求变更的相关资料和依据，负责发生变更时与供应商、客户的沟通工作。,安环部,负责参与评估、审核、批准、跟踪与安全、环保、健康相关的所有变更。,质量部经理,担任变更评审小组组长，参与所有变更的评审，负责0级变更的批准。,质量副总,负责对产品的特征、规格、质量及纯度有直接或潜在影响的变更
7、，即1级变更的批准。,总经理,责对公司业务有重大影响变更的最终审批工作，如：重大改造、扩建、设备投资等。,程序Procedure,变更种类、类型变更的分级.变更的程序 变更的管理 变更号的编写,变更种类、类型,工艺变更：包括任何已设定的制造方法的变化。质量标准变更：包括任何对现有的原料、中间体、中间控制、标签、包装、成品的规格、测试方法的显著增加、删除或修改等变更设备、设施、生产场地的变更：对产品的质量产生影响的变更，经过验证设备的变更及与竣工图不一致的变更供应商和运输公司的变更 现行稳定性计划的变更 EHS方面的变更 其他变更：除以上变更以外的变更 临时变更：指在某一阶段实行的变更，一般不超
8、过6个月，如需要延长，则必须提供原因分析并得到变更评审小组的批准，延长时间以6个月限，否则重新申请永久变更 永久变更：指长期实行的变更,变更的分级,GMP活动范围内的变更分级 EHS活动的变更,GMP活动范围内的变更分级,0级：无需验证或仅需试车的微小变更；试车就是通过设备测试来确认相应功能的操作。1级：需验证/确认的变更，对产品的特征、规格、质量及纯度有直接或潜在影响的变更,变更的程序,变更申请 变更的初审变更结果评价 终审 变更的执行 变更执行报告.跟踪确认,变更的初审,变更管理QA/安环部依据变更性质评估变更级别，若非0级变更应召集变更评审小组成员对变更进行评估、分级和调查、会审，并将各
9、相须进行的变更工作记录在“变更申请表”的“相关变更内容和结果”栏中，交由责任人签字确认，并将复印件发放至相关人员 若变更初审及终审未得以同意，则将此项变更归入拒绝变更档案中存档，并做好“拒绝变更台账”。若变更初审得以同意，QA/安环部或变更评审小组，应对变更进行分级，然后进行以下各项支持性工作,变更申请,由变更发生部门指定变更负责人填写“变更审批表”，内容包括：变更种类、类型、变更描述，变更描述中要体现：现状、变更方案、变更理由、预期影响的情况，交部门经理审核 变更部门经理仔细审核“变更审批表”的申请内容，确认并签名后报告质量部。,接2点,若为0级变更，则通过设备测试或一些充分的变更理由来确认
10、相应的功能，并记录变更结果的操作规范 若为1级设备变更，则安排：工程部门或维修部门实施，并更新原有已竣工的系统、设备安装图和电气接线图；等完成设备变动后，填写相关的维修记录，注明实际做了哪些工作。若为1级变更，则安排验证，同时做好试生产过程所有的记录，收集所有相关资料、数据等。并将所有相应资料移交原验证委员会；验证委员会应严格按验证管理制度执行，验证小组组长应对此验证的情况在变更申请表中说明并签名 若牵涉到EHS方面的变更，安环部人员必须参与评估,变更结果评价,各部门应将以上所有过程中形成的记录、资料一并交质量部，QA/安环部人员应跟踪确认各项变更工作的完成情况，对变更结果进行评价，并给出审核
11、意见。,终审,QA将以上形成的所以资料依据不同类别，上报至质量部经理/质量副总/总经理审核、评价、批准，即终审。,变更的执行,各变更执行部门依据QA和终审意见做好各项变更工作,变更执行报告,各变更执行部门执行变更后，变更负责人必须依据变更的实际执行情况及变更效果报告质量部，同时附相关支持文件。,.跟踪确认,QA/安环部应对各项正式投入的变更进行跟踪、监督、确认，并将有关该项变更的所有资料归档。依据变更的类型和性质，列好变更登记号,变更的管理,当属于重大工艺变更、注册相关、协议生产的产品发生变更时，应事先通知客户，经客户同意、批准后，才可以对工艺、设备、测试方法、规格标准等进行变更；若为0级变更
12、时，应在变更后通知客户。变更申请须有适当的支持 变更实施后，应当对变更之后产生或测试的头3个批次进行评估 变更对规定的复验期和有效期的影响可能性应当进行评估。如有必要，用修改了的工艺生产的产品，应在小中试样品的加速稳定性验证结束后再放行 当变更得以实施时，应当采取措施确保所有受变更影响的文件都已修订。与注册相关的变更注册部门必须按国际、国内注册相关程序办理。,接上,质量部/安环部每年应对上一年发生的变更事件进行年度回顾，对变更的完成情况及实施效果进行分析，分析结果应向总经理报告。,变更号的编写,变更号 CYY XXX 其中YY代表年份，XXX代表流水号例如：C05001，为2005年的第一个变
13、更。,question,一个原料药的合成工艺不变,后面的纯化工艺由原来的两次离子交换改为一次,醇沉(结晶)工艺由一次改为两次,醇沉条件少加改动(温度及酒精加量),这样的改动算变更吗?,原则上讲，只要影响药品质量的关键因素的工艺控制点都需要作变更，而且需要重新申报，否则与生产工艺不符合，将被认为是假药生产过程变更：根据其对终产品质量的影响，一般分为以下3种情况。1、变更引起产品内在质量发生改变的，需要按新药申报程序进行申报为I类，请参考药品注册管理办法附件4药品补充申请注册事项及申报资料要求；2、变更可能对产品的安全和有效性有影响的为II 类，需报SFDA审批；3、一般不影响产品安全性和有效性的为III 类，需报SFDA备案。分离、纯化方法的变更一般属于II 类。,
