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1、2008国际指南心脏代谢高危患者脂蛋白异常的治疗,宁光,上海交通大学医学院附属瑞金医院上海市内分泌代谢研究所上海市内分泌代谢病临床医学中心,背景,2型糖尿病和心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）的危险因素往往同时出现。其中包括肥胖（尤其是中心性肥胖）、胰岛素抵抗、血糖升高、异常脂蛋白血症和高血压。这些因素可以同时存在，亦可独立存在，并且可因缺乏运动及吸烟而加速发展。上述每一项危险因素均能增加CVD的发生风险，由此引出了一个重要概念“心脏代谢高危因素”（cardiometabolic risk，CMR）,导致心脏代谢高危的各种因素,背景,脂蛋白异常，包括高甘油三酯（
2、TG），低高密度脂蛋白（HDL）胆固醇，以及小而密低密度脂蛋白（LDL）颗粒的数量增加，这些在CMR患者中常见。具有增加的CMR风险的临床疾病主要有2型糖尿病、家族性混合型高脂血症，家族性低脂蛋白血症，以及多囊卵巢综合征。这些疾病都具有CMR的共同特征：中心性肥胖，胰岛素抵抗，异常脂蛋白血症和高血压。,目前对于2型糖尿病或CVD人群的血脂治疗目标已经有非常严格的标准，但，在没有糖尿病或CVD的人群中异常脂蛋白血症的治疗指南并不理想，虽然很多研究证明许多针对LDL胆固醇的治疗在糖尿病人群或非糖尿病但有其他CVD危险因素人群中具有显著的降低心血管事件发生的危险，但是，这一领域的研究仍然还有许多问题
3、有待解决。LDL胆固醇及非-HDL胆固醇以外的其他脂蛋白参数是否能提供临床有效的信息来预测CVD的发生将为调脂治疗提供更多依据和治疗靶点。,背景,针对此，美国ADA于2007年7月召开会议，就具有心脏代谢高危因素的患者脂蛋白异常治疗策略进行深入探讨，并就如下问题达成共识：脂蛋白对于CVD的影响究竟有多少？哪些脂蛋白参数具有临床重要意义？在评估和治疗脂蛋白异常患者的同时，还需要考虑哪些其他因素？治疗脂蛋白异常的原则和目标是什么？目前有哪些新的依据和信息有助于脂蛋白管理的全面展开？,背景,脂蛋白对于CVD的影响究竟有多少?,脂蛋白组成蛋白（载脂蛋白），磷脂，甘油三酯和胆固醇脂蛋白分类：乳糜微粒，V
4、LDL循环甘油三酯主要携带者LDLVLDL代谢的“副产品”，是血浆胆固醇的主要携带者HDL携带apoAI和apoAII在每一种脂蛋白分类中，因大小、密度、脂质和蛋白比例不同而构成一系列颗粒谱,脂蛋白的组成及分类,三者都携带apoB,体内及体外试验结果已充分证实，血浆LDL浓度升高，将导致动脉粥样硬化的形成，并且，两者之间存在浓度依赖关系饮食及药物干预治疗结果显示，降低LDL胆固醇浓度，可以显著稳定粥样硬化斑块，并减缓动脉粥样硬化的进程。但目前为止，安全且有效的LDL胆固醇降低域值还没有完全建立。是否“胆固醇越低越好”？但至少，维持在新生儿水平50mg/dl左右，是安全可行的,LDL在致动脉粥样
5、硬化中的核心作用,升高的血浆VLDL：大颗粒VLDL由于无法穿透血管内皮而到达血管壁因此其对动脉硬化的影响不确定 小颗粒VLDL及其代谢产物（中间密度脂蛋白，IDLs）易穿透血管壁，有致动脉粥样硬化作用，并能加速血栓形成。降低的HDL胆固醇常见于CMR或糖尿病患者中，部分与VLDL代谢异常有关，HDL通过将胆固醇逆向由血管细胞转运至肝脏而对动脉硬化起保护作用，人群研究亦显示HDL胆固醇和CVD的负性相关关系。增加的小而密LDL颗粒更易被氧化和糖化，因而更易与血管壁蛋白多糖结合而加速动脉粥样硬化的形成,其他脂蛋白的致动脉粥样硬化作用,哪些脂蛋白参数具有临床重要意义？,LDL胆固醇目前大量研究证实
6、升高的LDL胆固醇是CVD的主要预言因素。研究同样表明在有糖尿病或胰岛素抵抗患者中升高的LDL胆固醇具有更强的致动脉粥样硬化效应LDL胆固醇的检测,目前没有直接检测方法，主要运用Fiedewald公式，其缺点是：当甘油三酯浓度升高则可能低估LDL胆固醇浓度；易受个体代谢异常状态（胰岛素抵抗，高血糖等）影响。LDL胆固醇的检测并不能完全精确反应致粥样硬化性LDL颗粒的真实水平，尤其对于CMR患者中存在脂蛋白异常的人群：高甘油三酯血症，低HDL胆固醇血症以及增加的小LDL颗粒数量。LDL颗粒数精确检测方法：核磁共振NMR,LDL,非HDL胆固醇：（总胆固醇HDL胆固醇）是脂蛋白颗粒内致动脉粥样硬化
7、性胆固醇的总和一定程度上，临床价值由于LDL胆固醇，尤其对于使用他汀类降脂治疗的患者无需额外检测费用，且非空腹所得结果也可利用HDL胆固醇：是糖尿病和非糖尿病人群CVD事件的强副性相关因素但升高HDL胆固醇是否降低CVD事件目前仍无定论检测HDL亚组分或apoA1浓度，可能意义不大,非HDL和HDL胆固醇,存在于乳糜微粒、VLDL、LDL、IDL和Lp(a)颗粒中，每颗粒各含一个apoB分子因此，apoB反应致动脉粥样硬化性脂蛋白颗粒的总和虽然检测方法已经标准化，且无需空腹状态，但，并未在世界范围内广泛应用对其临床价值两种观点：对于LDL胆固醇已经降低，但仍存在剩余CVD事件风险患者，检测意义
8、较高，另，有助于用药方案的调整apoB检测价值并不优于LDL和非HDL胆固醇观点存在分歧可能与选择人群不同有关研究提示在CMR患者中，apoB可能具有更好的预测价值。,ApoB-100,富含甘油三酯脂蛋白在空腹状态下，甘油三酯主要存在于VLDL中，因此可作为VLDL检测的替代在许多研究中，虽然与CVD事件相关，但并非后者独立危险因素在临床研究中，在纠正HDL的改变后，甘油三酯的下降并未显著降低CVD事件的发生。乳糜微粒目前并无直接检测手段人群研究资料较少，因此与CVD事件相关性并不明确脂蛋白a（Lpa）含apoB的LDL样颗粒，能与内膜蛋白多糖结合，并具有前血栓效应，理论上增加CVD事件。目前
9、临床常规检测价值并不明确,其他脂蛋白,在评估和治疗脂蛋白异常时，还需要考虑哪些其他因素？,尽可能明确患者未来发生CVD事件的最大可能性尽可能明确除脂蛋白异常以外其他主要CVD预测因素是否存在及其严重程度额外的生物标记物：CRP，纤维蛋白原，半胱氨酸-其临床运用价值有待进一步证实加强高危人群的危险评估和I、II级预防,其他考虑因素,治疗脂蛋白异常的原则和目标是什么？,LDL胆固醇治疗的切点究竟是多少？通过何种途径降低LDL胆固醇？LDL胆固醇是否为最佳治疗评价指标？治疗目标如何？,治疗中应考虑的因素,无论基础LDL胆固醇的水平如何，在有CVD事件和具有糖尿病以及多个CVD危险因素的个体，应同时开
10、展生活方式干预和药物治疗在I级预防中，对于10-年CVD风险10%或具有1-2个CMR高危因素的患者，若经生活方式干预治疗，LDL胆固醇仍100mg/dl，则因推荐药物治疗,LDL胆固醇治疗的切点,他汀类目前降低LDL胆固醇的首选药物可能对于HDL胆固醇及其他脂蛋白也有作用其他药物依泽替米贝，胆汁酸多价螯合剂，烟酸主要用于他汀类的辅助治疗,通过何种途径降低LDL胆固醇,对于所有患者：降低LDL胆固醇是首要目的对于具有血糖升高或代谢综合征的患者：ATPIII推荐降低非HDL胆固醇作为次级治疗目标在CMR高危患者中，apoB和LDL颗粒数，可能具有更高的临床意义对于经药物治疗LDL胆固醇130mg
11、/dl或非HDL胆固醇160mg/dl，但仍存在剩余CVD风险的CMR患者，仍需检测ApoB。由于检测方法的限制，监测LDL颗粒数目前无法在临床全面推广,疗效的评价,CMR和脂蛋白异常成人的降脂目标,注意降脂治疗还应兼顾个体化因素包括：年龄，预期寿命，妊娠因素，其他危险因素的严重程度，药物干预等,其他主要危险因素（除脂蛋白异常以外）：包括吸烟，高血压和早期CAD的家族史,降低甘油三酯和升高HDL胆固醇是二级治疗目标贝特类降脂药：可能降低CVD事件，但并不降低死亡率-FIELD研究（Fenofibrate），Helsinki心脏研究（gemifibrozil），VA-HIT研究（gemifibr
12、ozil），BIP研究（bezofibrate）n-3脂肪酸-另一种降低甘油三酯的药物，但在高血糖人群中未研究二甲双胍，吡格列酮-降低血糖同时具有降低甘油三酯作用,其他脂蛋白,哪些新的信息有助于脂蛋白管理的全面展开？,他汀类治疗降低LDL胆固醇后存在剩余CVD风险，是否可以通过改善其他脂蛋白异常来达到ApoB和其他脂蛋白是否优于LDL胆固醇甘油三酯治疗的目标和意义目前还不确定升高HDL胆固醇本身是否降低心血管危险因素目前仍不十分确定他汀类与其他药物的联合治疗是否安全有效仍需进一步证实特殊人群（老年，儿童，慢性肾损伤）的他汀类治疗获益与否有待进一步证实某些生物标志物：如CRP的临床价值还需进一步证实,针对上述问题，目前研究结果显示：具有心脏代谢危险因素的患者代表着一群具有CVD高度危险性的人群。对上述患者我们推荐一组基于合理生活方式干预和药物治疗的多因素治疗策略。其中，针对异常脂蛋白血症，目前的诊治策略为：在对具有CMR风险的异常脂蛋白血症成人患者的治疗中，首选他汀类降脂药。在他汀类治疗时，除监测LDL胆固醇和非-HDL胆固醇以外，还需监测载脂蛋白B（apoB）。针对不同CMR人群制订不同治疗目标。通过药物治疗达到非常低水平脂蛋白是否安全有价值还有待进一步的临床研究证实。努力建立多方位的公共卫生制度，通过生活方式干预来显著降低目前总人群致粥样硬化性脂蛋白的平均水平。,总结,
